20150210多发性大动脉炎合并膜

郑维,耿晓东,吴镝.多发性大动脉炎合并膜增殖样肾小球病变一例报告［J/CD］.中华肾病研究电子杂志,，4(2)：-.

多发性大动脉炎合并膜增殖样肾小球病变一例报告

郑维耿晓东吴镝

膜增殖性肾小球肾炎(membranoproliferativeglomerulonephritis，MPGN)，又名系膜毛细血管性肾小球肾炎(mesangialcapillaryglomerulonephritis,MCGN），其特点是肾小球基底膜增厚、系膜细胞增殖和系膜基质增多［1-2］。临床上患者常常表现为肾病综合征伴血尿、高血压和肾功能损害，部分患者伴有持续性低补体血症，故又称为低补体性慢性肾炎［3-5］。我院收治1例多发性大动脉炎合并膜增殖样肾小球病变患者，现报告如下。

患者女性，47岁，公务员。因“尿检异常3年，水肿加重1月余”于年7月3日入院。年3月患者因“多发性大动脉炎”医院复查时发现尿蛋白3+，潜血-，肾功能正常（化验单丢失），尿蛋白定量3.4g/24h，该院给予泼尼松龙片30mg/d+雷公藤多甙20mg，2次/d治疗1年，自诉病情缓解，自行停药。其后间断复查，因病情反复（化验单丢失），于年3月8日加服环孢素Amg，2次/d治疗1年，但尿蛋白定量逐渐增多（具体不详），年3月将环孢素A替换为硫唑嘌呤片mg/d+泼尼松龙片20mg/d+雷公藤多甙片20mg，2次/d治疗,但尿蛋白定量仍继续增多（化验单数据丢失）。年5月15日因水肿加重，再次就诊医院，予泼尼松60mg/d+他克莫司3mg/d治疗，但水肿仍未缓解。年6月30日患医院肾脏病科门诊，经相应检查后，以“肾病综合征；慢性肾功能不全；多发性大动脉炎”收入院。

既往患者于年发现血压高，最高血压/50mmHg（1mmHg=0.kPa），未规律治疗。6年因前胸及后背部疼痛频医院就诊，诊断“主动脉关闭不全”，同时发现左侧肢体无脉搏，行CTA检查诊断“多发性大动脉炎”。医院风湿免疫科就诊，予泼尼松40mg/d+环磷酰胺（静滴，后改为口服，具体剂量不详）治疗，半年后改为泼尼松+硫唑嘌呤片（剂量不详）治疗1年。年诊断“癫痫”，近期“癫痫”发作较前频繁，且持续时间较前延长，均未诊治。患者于21岁时人工流产1次，24岁时足月顺产1女。

入院查体：体温：36℃，脉搏：78次/min，呼吸：18次/min，右上肢血压：/50mmHg，左上肢血压/60mmHg，身高：cm，体重：83.5kg。贫血貌，面部轻度水肿，全身浅表淋巴结未触及肿大，双侧锁骨下可闻及血管杂音，双下肺呼吸音低，未闻及明显干湿啰音，心尖搏动向左下移动，心浊音界扩大，心率78次/min，律齐，主动脉瓣听诊区可闻及舒张期杂音，腹部膨隆，移动性浊音阳性，腹部柔软，剑突下压痛，无反跳痛，腹部无包块。肝、脾肋下未触及，肾脏无叩击痛，双下肢中度可凹陷性水肿。外院检查：双肾CT平扫+增强（8年12月22日）：左肾动脉起始部管腔局限性狭窄，右肾动脉管腔普遍变细。心脏超声（年）：主动脉瓣病变，中度主动脉瓣关闭不全，左心增大，升主动脉扩张及主动脉根部增宽，肺动脉增宽，少量心包积液。抗心磷脂抗体(年)：ru/L。

初步诊断：（1）肾病综合征；（2）慢性肾功能不全（CKD3期）；（3）多发性大动脉炎，高血压3级（极高危组），主动脉瓣关闭不全；（4）癫痫。

实验室检查：血常规+CRP+IL-6:血红蛋白93g/L、红细胞计数3.30×/L、白细胞计数10.9×/L、中性粒细胞0.、淋巴细胞0.、血小板计数×/L、CRP1.2mg/L、IL-61.50ng/L；血生化：丙氨酸氨基转移酶13.0U/L、天冬氨酸氨基转移酶11.5U/L、总蛋白45.6g/L、白蛋白23.1g/L、碱性磷酸酶80.3U/L、γ-谷氨酰基转移酶26.1U/L、乳酸脱氢酶.8U/L、葡萄糖10.51mmol/L、尿素氮15.67mmol/L、肌酐.8μmol/L、尿酸.5μmol/L、钙1.99mmol/L、无机磷1.23mmol/L、钾4.3mmol/L、钠.9mmol/L、脑利钠肽前体.0ng/L、总胆固醇14.15mmol/L、甘油三酯2.97mmol/L、高密度脂蛋白胆固醇2.05mmol/L、低密度脂蛋白胆固醇10.03mmol/L；凝血五项：血浆纤维蛋白原4.8g/L↑、血浆D-二聚体1.35μg/mL↑，余正常；免疫学检查：补体C.0g/L、补体C.0g/L、IgA97.4g/L、IgG.0g/L↓、IgM.0g/L↑、IgEU/L、Ig轻链KAP95.9g/L↓、Ig轻链LAM59.4g/L↓、血β2-微球蛋白0.g/L↑；ESR：36mm/h；血清胱抑素测定：1.61mg/L↑；全段甲状旁腺激素69.78ng/L↑；抗心磷脂抗体ru/L↑,抗β2糖蛋白Ⅰ抗体ru/L↑；肿瘤标志物：CAu/L↑、CYFRA21-14.9μg/L↑、血清铁蛋白.5μg/L↑、余正常。尿蛋白定量：11.27~15.41g/24h（测定3次）;尿NAG：32.6U/L；尿渗透压：mOsm/L；尿常规：尿比重1.、尿沉渣检查（-）；心电图：窦性心律,左心室高电压,Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、aVF、V4-V6导联ST段压低0.05~0.15mV并T波低平倒置。肾脏超声：双肾皮质回声略增强；右肾囊肿。肝胆脾胰彩超：脂肪肝；胆囊结石伴慢性胆囊炎。心脏超声：左心增大、左室壁中度增厚；主动脉瓣轻度钙化并中量反流；升主动脉及主肺动脉增宽；少量心包积液；左室舒张功能轻度减低。血管超声检查：双侧颈动脉考虑动脉炎伴内膜钙化,左侧颈外动脉起始部中-重度狭窄;双上肢动脉：右锁骨下动脉起始段中度狭窄,左锁骨下动脉起始段重度狭窄;双下肢动脉：双侧胫前动脉内壁多发钙化灶;双下肢静脉未见异常。胸部CT检查：心脏增大，心包积液，双侧胸腔积液；冠状动脉及主动脉钙化。头颅CT平扫未见明显异常。头颅MRI平扫+增强扫描：下丘脑区可疑改变；左侧腮腺前方结节，考虑淋巴结可能，结合临床，进一步检查。胸主动脉MRA：弓上三支血管开口节段狭窄，管壁钙化；降主动脉管壁钙化，管腔未见狭窄；不除外既往大动脉炎所致。腹主动脉MRA：腹主动脉膈肌裂孔段局限狭窄；腹主动脉及双侧髂动脉管壁多发性钙化可能性大，腹主动脉远段管腔变窄，未见明显活动性大动脉炎征象。

肾活检光镜病理描述：PAS染色：2条皮质肾组织，19个完整肾小球，肾小球体积增大，9个肾小球呈缺血性全球硬化（47.4%，呈局灶性分布），1处球囊粘连（5.3%），未见节段硬化及新月体；肾小球弥漫性、重度系膜细胞增殖和系膜基质增多，内皮细胞增殖明显，部分毛细血管袢开放不良，包曼囊壁节段增厚及分层，壁层上皮细胞节段增殖。肾小管多灶性、中-重度萎缩，可见少量蛋白管型，上皮细胞胞颗粒变性，间质灶性、轻度炎细胞浸润，炎细胞以淋巴/单核细胞为主，多灶性、中-重度纤维化。肾内动脉内膜显著增厚、纤维化（中膜厚度）、管腔狭窄，细动脉玻璃样变。PAM+Masson染色：内皮下少量颗粒状嗜复红物质沉积伴渗出性改变，基底膜节段增厚、双轨形成伴系膜插入（见图1）。免疫荧光：IgG（+-）沿毛细血管袢颗粒样沉积，IgA（-）、IgM（-）、C3（-）、C4（-）、C1q（-）、Fib（-）。病理诊断：膜增殖样肾小球病变局灶缺血性肾损害。

肾活检电镜病理描述：肾小球系膜细胞和基质中至重度增生、广泛插入，内皮下及系膜区电子致密物沉积，基底膜无明显病变，上皮足突广泛融合。肾小管上皮空泡变性，溶酶体增多；肾间质少量淋巴单核细胞浸润伴胶原纤维增生。电镜诊断：符合膜增生性肾小球肾炎。

最后诊断：（1）肾病综合征、膜增殖样肾小球病变、局灶缺血性肾损害；（2）慢性肾功能不全（CKD3期）、继发性甲状旁腺功能亢进；（3）多发性大动脉炎、高血压3级（极高危组）、主动脉瓣关闭不全；（4）癫痫；（5）右肾囊肿；（6）脂肪肝；（7）胆囊结石伴慢性胆囊炎。

治疗：患者大量蛋白尿，曾多种免疫抑制剂治疗无效，属于难治性肾病综合征。而利妥昔单抗目前为难治性肾病综合征的可选择药物［22-25］,且具有相对较好的安全性［26］。据此我们停用他克莫司，分别于年8月11日及8月18日，行2次利妥昔单抗（0.6g/周）治疗，同时为防止其他因素激活免疫反应，予小剂量吗替麦考酚酯（mg/早+mg/晚）抑制T、B淋巴细胞增殖，并予以甲泼尼龙替换泼尼松并逐渐减量（每周减4mg）。患者于年8月20日出院，院外口服甲泼尼龙16mg/d+吗替麦考酚酯片（mg/早、mg/晚）治疗。患者于年10月25日返院复查，尿蛋白定量7.88g/24h，血清肌酐.4μmol/L、尿素氮6.74mmol/L、尿酸.5μmol/L、白蛋白26.8g/L。两次复查CD20（B型淋巴细胞亚群）计数均低于正常，未再予利妥昔单抗治疗。目前患者水肿明显减轻，尿蛋白定量/24h稳定在8g左右,甲泼尼龙8mg/d、吗替麦考酚酯（mg/早、mg/晚），口服。

讨论本例患者中年女性，发现尿检异常3年，临床表现为水肿、高血压、进行性尿蛋白定量增多、肾功能损害，临床诊断肾病综合征，曾服用泼尼松龙、雷公藤多甙片、环孢素A、硫唑嘌呤、他克莫司等药物治疗。诊断多发性大动脉炎病史8年，曾规律诊治。目前，大动脉炎的诊断标准仍采用年美国风湿病学会提出的分类标准［6］：(1)发病年龄在40岁以下；(2)肢体间歇性运动障碍：活动时一个或多个肢体出现逐渐加重的乏力和肌肉不适，以上肢明显；(3)一侧或双侧肱动脉搏动减弱；(4)双侧上肢收缩压差大于10mmHg；(5)一侧或双侧锁骨下动脉或腹主动脉闻及杂音；(6)血管造影异常：主动脉一级分支或上下肢近端的大动脉狭窄或闭塞，病变常为局灶或节段性，而且不是由动脉硬化、纤维肌发育不良或类似原因引起。满足上述3条或以上即可诊断为大动脉炎。该患者满足以上第3、4、5、6条,多发性大动脉炎的诊断依据充分。入院后检查全身多处动脉狭窄、钙化，未见颅内血管病变；但各项实验室检查均未发现明显活动性大动脉炎征象；外院及我院抗心磷脂抗体阳性，补体正常；癫痫病史2年。

关于其肾脏病变，首先根据其肾脏病理结果需考虑诊断为膜增生性肾小球肾炎，但尚存在以下不符之处：（1）大多数膜增生性肾小球肾炎出现低补体血症的表现［3-5］，该患者血清补体（C3、C4)在正常范围；(2)大多数膜增生性肾小球肾炎用免疫抑制剂治疗可延缓肾功能的恶化［7-9］，而该患在服用多种免疫抑制剂的情况下，尿蛋白定量却逐渐增多；（3）膜增生性肾小球肾炎免疫病理检查表现为IgG和C3在系膜区团块状沉积，及沿毛细血管壁或毛细血管基底膜内侧颗粒状沉积，有些病例可伴有IgM和IgA的微弱沉积［10］，而该患者免疫病理检查为阴性。因此，综合分析该患诊断为膜增生性肾小球肾炎的疑点较多。

其次，多发性大动脉炎也可引起肾脏病理改变。多发性大动脉炎为一种自身免疫性疾病，主要影响主动脉和（或）它的主要分支［11］，可导致肾血管性高血压，与多发性大动脉炎相关的肾脏病理可出现系膜增生，如膜增生性肾炎的组织学特征［12］，IgA肾病［13］，局灶节段硬化性肾小球肾炎［14］，新月体肾小球肾炎［15］，节段性坏死性肾小球肾炎和膜性肾病［16-17］。患者明确诊断为多发性大动脉炎多年，但依据病史，在多发性大动脉炎处于稳定状态后，尿蛋白定量却逐渐增多、肾功能逐渐恶化，即二者不同步。因此多发性大动脉炎相关性肾病所致的大量蛋白尿的可能性小。但多发性大动脉炎的血管病变可导致肾组织处于缺血状态，可为肾脏疾病的基础。

再者，患者抗心磷脂抗体阳性，需考虑诊断抗磷脂抗体综合征导致肾损害的可能。抗磷脂抗体综合征的诊断需同时具备实验室检查结果和临床表现［18］。抗心磷脂抗体阳性患者中系统性红斑狼疮居多，主要表现为习惯性流产和血栓形成。抗磷脂抗体综合征的肾脏病理多表现为微血管血栓病变，动脉及小动脉内膜纤维增生伴或不伴管腔闭塞，灶性皮质萎缩，血管内血栓形成［19］，出现类似膜增殖样改变。而该患者肾脏病理表现无血管内血栓形成表现。虽然其2次实验室检查结果提示抗心磷脂抗体阳性，但无抗磷脂抗体综合征相关临床表现，因此考虑原发性抗磷脂抗体综合征所致的血栓性微血管病可能性小。

根据患者的病史及蛋白尿形成的时间特点，我们发现患者出现大量蛋白尿的时间与其服用钙调神经磷酸酶抑制剂的时间相吻合,该类药物是诱发患者出现血栓性微血管病的主要药物之一［20-21］，肾脏病理可表现为无免疫复合物沉积的膜增殖样改变。该患者在服用环孢素A后，尿中蛋白逐渐加重，由于服用时间较长，停用后未见缓解。而肾脏病理表现符合血栓性微血管病的特点。因此高度怀疑患者在多发性大动脉炎所致的肾脏缺血性病变的基础上，药物导致血栓性微血管病并逐渐演变成膜增殖样改变。其免疫荧光阴性及临床免疫活动指标均正常也支持药物性肾损害的特点。

本病例给我们的启示是针对钙调神经磷酸酶抑制剂可能会出现的各种副作用，特别是环孢素A相关性血栓性微血管病，临床上需密切观察，时刻警惕，尤其是用于肾小球疾病的治疗时二者容易混淆，需要我们在错综复杂的各疾病特点的关系中，科学的筛查、分析、判断，做到早发现，早治疗。

参考文献（略）

郑维,耿晓东,吴镝.多发性大动脉炎合并膜增殖样肾小球病变一例报告［J/CD］.中华肾病研究电子杂志,，4(2)：-.

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