全基因组测序发现一个广泛性动脉血管病女孩

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背景罕见病是发病率低于1/的疾病。因为其低发病率和高度异质性的遗传表现，罕见病很难被确诊。罕见病通常对患者的生活质量和预期寿命有很大的影响，这些患者一般是儿童或年轻人。罕见病患者经常要克服一个“诊断奥德赛”，即经过很长时间（平均5年），在不同专家中转诊后获得正确的诊断。这种延迟诊断会对患者的生活质量产生很大影响。正确的诊断是获得正确医疗护理的第一步。在这种背景下，医学基因组学已经成为一个帮助罕见病患者获得诊断的强大工具。二代测序技术的出现改善了几个不同领域的诊断：在儿科，全基因组（WGS）的诊断率为41%，全外显子测序（WES）的诊断率为36%;在神经科，WGS的诊断率达到了47-48.5%。在一项中国的研究中，WGS在罕见病中的诊断率为62.5%。这一证据鼓励了作者的研究团队使用WGS对本文中的病例和一些其他病例进行分子学诊断。Grange综合征是一种隐性遗传疾病，于年首次报道，是在1个家系的9个兄弟姐妹中有4个患者的独特综合征，表型有：多支动脉狭窄或闭塞，包括肾动脉、腹动脉、脑动脉，可能还包括冠状动脉；先天性心脏病；短指；并指；骨脆性；学习障碍。动脉闭塞特征类似于纤维肌发育不良，骨脆性方面的疾病类似于一种轻微的成骨不全。在接下来的几年中又报道了一些病例，所有病例中均有YY1AP1基因的纯合或复合杂合突变。该基因定位于细胞核，编码阴阳1（YY1）相关蛋白1；YY1AP1和YY1是INO80染色质重塑复合物的组成部分，负责转录调控、DNA修复和复制。对血管平滑肌细胞的研究表明，YY1AP1的缺失导致细胞周期停滞（特别是G2细胞周期停滞，无凋亡迹象），增殖减少和细胞周期调节因子CDKN1A水平升高，并破坏TGF-β驱动的平滑肌细胞分化。这些改变可能实质性地影响血管平滑肌细胞，实际上血管平滑肌细胞也是这种病理过程中受损最严重的细胞类型。在这项研究中，作者报道了一例患有广泛性动脉血管病的7岁女孩。WGS检查在YY1AP1基因发现了一个反式复合杂合的移码变异和大缺失。综合计算机预测，家系分离，保守性分析和人群频率，作者认为有足够的证据证明这两个变异的致病性。结果病例报道患儿女，13岁，没有家族史，父母非近亲结婚。母亲的第一次怀孕并发羊水过少和宫内生长受限，可能与抗磷脂综合征相关。患儿为孕36周出生，无围产期异常，产后生长发育正常。患儿于6岁时出现高血压和血脂异常，并有亚临床甲状腺功能减退。几个月后患儿出现了两次短暂性脑缺血发作（TIA），头颅CT正常，超声检查未发现颈部血管改变，当时未行头颅MRI检查。患儿7岁时出现脑血管意外，MRI显示左半球室上白质缺血性后遗症，无出血迹象（图1b）。超声显示右侧颈内动脉严重狭窄（图1c）。没有发现顶骨增大或急性血管炎的迹象。椎动脉正常，左颈内动脉正常。颈动脉造影显示两侧椎动脉严重狭窄，右侧颈内动脉严重狭窄，左侧颈内动脉C5段短暂闭塞（图1d，e）。存在侧支循环。尽管没有出现Moya-Moya（烟雾病）现象，神经外科医生决定分别于7岁和8岁分两个阶段对患儿进行左右半球的双侧间接血运重建。组织病理学未发现动脉壁异常。9岁时患儿出现肾血管性高血压。超声显示右肾动脉重度狭窄，左肾动脉中度狭窄。两肾实质循环正常。肾动脉造影显示双侧肾动脉狭窄（50%);未发现肾缺血或动脉瘤区域（图1a）。患儿曾在1岁行并指矫正手术。测序结果作者对患儿进行了30X的WGS，也对线粒体DNA进行了X的测序。反式复合杂合的YY1AP1移码变异和大缺失(YY1AP1:NM_:exon10:c.delA:p.Kfs)在基因长度约60%的部位造成了移码。计算机预测此移码不会引起无义介导的mRNA降解（nonsense-mediateddecay，NMD），但仍旧分类为“有害”。这个移码变异在gnomad数据库中的频率为0.,没有收录纯合个体。这个变异经过Sanger验证，遗传自杂合子母亲。通过在igv上对YY1AP1基因进行人工检视，发现一个大基因内缺失，位于此基因的第一个编码外显子（图2）。结构变异算法在YY1AP1基因内发现一个杂合缺失，位于chr1:-。Sanger测序验证了患儿和父亲携带此变异，精确的断裂点为chr1:–（图2）。临床表现与分子诊断一致根据OMIM数据库，YY1AP1基因与Grange综合征相关。症状有多支动脉狭窄或闭塞，包括肾动脉、腹动脉、脑动脉和冠状动脉；先天性心脏病；短指；并指；骨脆性；以及学习障碍。分子诊断还揭示了以前未被注意到的其他临床特征：手脚短指（趾）和轻度认知缺陷。结论总之，作为一个跨学科小组，作者诊断出一个年轻女孩患有一种罕见的疾病，这种疾病由于其高度异质性的症状而很难评估。WGS显示YY1AP1基因具有复合杂合变异。其中一个变异是一个大的缺失，可能被全外显子组测序或其他技术遗漏，强调了WGS对复杂病例的价值。预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇