2015年度回顾蒋雄京顽固性高血压

蒋雄京教授，现任中国医学医院心内科主任医师。兼任亚太介入心脏学会外周血管病组常委，中国高血压联盟常务理事、副秘书长。长期从事顽固性高血压和外周血管病的临床及科研工作，至今已主刀完成外周血管造影余例次，完成颈动脉、主动脉、肾动脉、四肢动脉及肾上腺动脉等介入治疗余例，手术相关并发症1.5%，疗效达到国际先进水平。近年来在国内率先开展了经皮去肾交感神经治疗顽固性高血压、选择性肾上腺动脉化学消融治疗原醛、外周血管介入与心脏外科复合手术，开启了我国经皮导管介入治疗的新领域。主持在研课题7项、中国澳大利亚合作研究2项、国家自然科学基金课题1项、北京市创新课题1项等项目。拥有专利7项。已发表SCI论著31篇，中文核心期刊论文余篇。

尽管抗高血压药物不断进展，但仍然有部分高血压患者的血压经规范的降压治疗无法达标，成为临床上棘手的顽固性高血压（RH）。此类患者在服用3种降压药（其中一种是利尿药）至最大剂量或最大耐受后，血压仍然得不到有效的控制。

RH给高血压的治疗带来了巨大的挑战，近年来开始研发针对RH的器械，并进行了一些相关的临床研究，发现有些器械可能有潜在的临床应用价值。

一.　　去肾交感神经术（RDN）

我们知道，RDN是一种新兴技术，通过阻断肾交感神经，降低交感神经兴奋度而达到降压目的。多项临床研究显示，这种技术有可能显著且安全地降低RH患者的血压水平，但也有无效的报道。近年来RDN的新器械在不断发展（图1），这方面的主要技术设备介绍如下。

目前射频消融是RDN最常用的一种方式，这类器械的射频消融系统种类较多。射频系统分为单电极与多电极系统。目前已报道的获得CE批准的RDN器械包括美敦力Symplicity、EnligHTN、VessixV2和Oneshot等，均有各自特点和初步临床验证结果（表1）。不同的消融设备具有各自不同的特点和消融效果，临床结果可能也有所差异。

1.1美敦力Symplicity导管系统

Symplicity导管系统最先应用于人体RDN，也是目前临床应用最广泛的RDN专用射频消融系统，年取得欧盟的CE认证。该器械主要由射频导管、射频发生器组成，其工作原理是以微创方式在X线下，将射频导管经皮经动脉推送到肾动脉主干，导管顶端定位成功后，射频发生器输出额定功率，通过导管顶端输出射频能量，阻断肾动脉主干外膜上的交感神经。

目前已经对Symplicity导管系统进行多项临床对照研究。其中包括SymplicityHTN-1、SymplicityHTN-2和SymplicityHTN-3试验。尽管SymplicityHTN-1与SymplicityHTN-2试验均取得了较好的降压结果，但随后的SymplicityHTN-3结果却是阴性的。SymplicityHTN-3研究是一项随机单盲的多中心对照研究，样本量达例，以2个RDN对1个假手术随机对照。6个月结果显示，RDN治疗RH患者是安全的，但未达到预期的降压有效性终点。这项研究结果引发了RDN治疗RH是否可行的巨大争议。

Symplicity导管系统是目前应用最广泛的RDN专用设备，但该器械存在一些不足。例如，导管仅有单个电极，每次只能对一个部位进行消融，手术耗时较长；如肾下腹主动脉和髂动脉严重迂曲，或肾动脉向下成角较大，则头端贴壁较难，且很难保证对肾动脉壁进行°的螺旋形消融。研究发现，约20%的患者血管解剖并不适合经股动脉路径行RDN，包括肾下腹主动脉和髂动脉严重迂曲、肾动脉向下成角较大和/或合并主髂动脉闭塞性疾病，而经上肢路径可获得和股动脉路径相似的消融效果。因此，Symplicity导管系统的设计缺陷也是SymplicityHTN-3研究结果受到质疑的一个重要原因。

新的Symplicity导管系统Spyral为多极螺旋形射频消融导管，自动贴壁定位，导管由4个独立的电极组成，可以在一次治疗中将低能射频能量同时释放到肾动脉的4个不同部位，大大缩短了治疗和X线照射时间，减少了对比剂用量。

Dr.Mahfoud最先采用Spyral多极射频导管系统进行RDN手术。澳大利亚和新西兰进行的一项非随机可行性研究结果显示，该系统的安全性较好，40例接受SymplicitySpyral消融患者1个月内血压较基线水平平均降低16/7mmHg（P＜0.）。

Dr.Mahfoud最先采用Spyral多极射频导管系统进行RDN手术。澳大利亚和新西兰进行的一项非随机可行性研究结果显示，该系统的安全性较好，40例接受SymplicitySpyral消融患者1个月内血压较基线水平平均降低16/7mmHg（P＜0.）。

年美敦力公司开启了Spyral-HTNonMED和Spyral-HTNoffMED两项平行研究，验证新一代设备的疗效。

1.2EnligHTN系统

EnligHTN系统于年5月通过欧盟的CE认证，由8F多电极射频导管及射频发生器组成。射频导管网篮状的远端可紧贴血管壁，其上螺旋分布4个电极，每放置一次导管可序贯消融4个点。该消融导管的升级产品改进了放电程序，使总的手术时间缩短。与其他射频消融系统相比，EnligHTN系统可更快速地完成消融，减轻疼痛，减少射线暴露时间，同时不阻断肾动脉血流，从而避免了肾脏损伤。

EnligHTN-I研究是一项非对照观察性研究，纳入46例RH患者，术后1个月、3个月、6个月的随访显示，诊室血压分别下降28/10mmHg、27/10mmHg、26/10mmHg，动态血压分别下降10/5mmHg、10/5mmHg、10/6mmHg（P0.0）。治疗有效率达80%，血压达标率约40%。发生3例主要并发症，其中高血压肾病进展1例，严重低血压1例，原有肾动脉狭窄进展1例。

1.3VessixV2系统

VessixV2系统于年5月取得欧盟的CE认证，主要由射频发生器和OTW球囊导管及位于其上的螺旋形双极电极组成。术中充气的球囊阻断血管腔内的血流，直接与血管壁接触而发出射频能量，可以避免因血流导致的能量损耗。手术耗时短，射线暴露时间短，对比剂使用少，可以对直径3.0mm的血管进行消融。

Reduce-HTN研究是由Vessix公司发起的非随机前瞻性的多中心单队列试验，入选的64例RH患者均接受RDN治疗，术后6个月患者的诊室血压及24小时动态血压均有显著下降，并且无严重并发症发生。

1.4OneShot系统

OneShot系统于年2月通过欧盟的CE认证，主要是由灌注射频球囊导管及射频发生器组成。导管远端有一个低气压（1atm）非顺应性球囊，其表面螺旋缠绕单电极，每侧肾动脉仅需接受一次2分钟的射频即可完成消融，手术耗时明显缩短。同时球囊上有8个小孔，可以进行冷盐水灌注，冷却射频消融区域，有助于能量穿透至更深的组织，并且可减少对非靶组织的热损伤。

RHAS研究对9例RH患者行RDN治疗，并进行了观察随访。9例患者手术操作成功率为89%，术后1个月、3个月、6个月、12个月随访时收缩压分别下降了30.1±13.6mmHg、34.2±20.2mmHg、33.6±32.2mmHg、30.6±22.0mmHg。无操作相关并发症发生，肾功能较前无明显变化。更大样本量（50例）的RAPID研究正在进行中，以期进一步评价该系统的有效性及安全性。

2.1血管内超声消融系统

2.1.1Paradise系统

Paradise系统第一代于年12月通过欧盟的CE认证，第二代于年1月通过欧盟的CE认证。主要由6F的OTW球囊导管和射频发生器组成，一个特制的圆柱形能量发射探头位于球囊中央，不与血管壁直接接触，能够发射高频超声波对血管壁的肾交感神经进行环状消融。球囊内充满循环的冷液体，能够冷却周围血管组织，避免对非靶组织的热损伤。

年，Dr.Mabin等人首次将PARADISE系统用于11例RH患者。术后3个月，患者的诊室血压下降36/17mmHg，家庭自测血压下降22/12mmHg，未见严重并发症。

2.1.2TIVUS系统

治疗性血管内超声（TherapeuticIntravascularUltrasound，TIVUS）系统是一种高强度非聚焦超声消融系统，超声探头不与血管壁直接接触，远距离将消融能量直接导入血管外膜。即探头置于腹主动脉内肾动脉开口处或下腔静脉内就可对肾动脉进行消融，不必进入肾动脉内。若探头周围血液温度过高，系统可自动调节，降低消融能量，避免对非靶组织的损伤。另外，在肾动脉支架术后也可对肾动脉进行消融。

该器械目前处于临床前期试验阶段。动物研究显示，肾动脉外膜及其周围区域具有局部、指向性的热效应，肾神经纤维化，没有任何显著的肾动脉解剖变化。

2.2体外超声定向消融系统（HIFU）

体外超声定向消融去肾交感神经在经过一系列临床前期试验后，Dr.Shunkang等人使用高强度聚焦超声（High-intensityFocusedUltrasound，HIFU）对10例RH患者进行了试验。试验结果显示，患者术后1个月、3个月、6个月时24小时动态血压分别下降13.1/7.6mmHg、14.9/9.0mmHg以及11.4/4.8mmHg。诊室血压于术后1个月、3个月、6个月时分别下降25.6/10.2mmHg、29.9/12.2mmHg以及29.2/11.2mmHg。试验过程中未发现手术相关严重不良事件。

由于试验例数较少，也未设立对照组，故HIFU是否能够安全有效地降低患者血压，还需要进一步试验。

3.1血管外穿刺药物灌注消融

3.1.1MR或CT引导下肾动脉酒精注射

磁共振（MR）引导下肾动脉酒精注射是一种新型的RDN治疗技术，目前仅有动物实验的研究成果，尚未应用于临床。主要方法是通过1.0TMR系统和20cm金属环，将注射用导管准确定位于肾动脉内，注射酒精消融交感神经。同时，酒精内混有钆布醇，可以在MR下显影，故可以利用MR实时监控血管内注射酒精的分布情况。

实验中，对每只猪只进行单侧肾动脉消融，来进行自身对比，4周后对猪进行解剖观察。当注射99%乙醇达到10ml时，猪的肾实质去甲肾上腺素浓度与未治疗的肾脏相比显著降低。未注射部位肾实质去甲肾上腺素浓度为±ng/g，经过注射的肾脏去甲肾上腺素浓度为±ng/g，实验侧的去甲肾上腺素浓度比对照侧下降53%。

另外，计算机断层扫描（CT）引导下肾动脉酒精注射是一种新型的RDN治疗技术，目前同样仅有动物实验的研究成果，尚未应用于临床。已报道了相关的动物研究结果，在CT引导下对6只羊进行右侧肾动脉酒精注射。1个月后，治疗侧的肾实质去甲肾上腺素浓度与未治疗的肾脏相比显著降低40%（P=0.6）。

由于肾动脉解剖的原因，部分患者无法有效地进行肾动脉射频消融术，故经皮进行血管外的药物消融有利于该类患者的高血压治疗。目前MR或CT引导下肾动脉酒精注射这项技术，尚需进一步临床研究，以评估该技术在人体内应用的安全性及有效性。

3.2血管内穿刺药物灌注消融

3.2.1Bullfrog微注射导管

Bullfrog微注射导管是一种可以将药物直接注射入血管壁组织中的微注射系统，亦尚未应用于临床，仅有相关动物实验的结果。球囊导管置入肾动脉且低压（约2atm）扩张时，位于球囊内的微注射器针头探出，刺入血管壁内，将神经毒素（胍乙啶）导入组织中，以损伤肾交感神经。

目前该导管仅有动物研究的结果，尚缺乏临床应用的相关研究。

3.2.2Peregrine微注射导管

Peregrine微注射导管是一种新的注射导管，该导管含有3个微注射器针头，用来注射消融药物（乙醇），以损伤肾交感神经。

年，Dr.Fischell等人使用该导管，在经过一系列临床前期试验后对18例患者进行了药物灌注消融治疗。手术成功率为%，术后有1例因其他原因死亡（败血症，感染性休克），1人失访。剩余16例患者在术后6个月随访，平均血压下降27/12mmHg。

冷冻消融术（cryoablation）是一种应用冷冻消除靶组织的医疗技术。通过将7Fr冰冻消融导管置于肾动脉，释放制冷剂，形成低温毁损肾交感神经，达到去肾交感神经的目的。

在经过一系列临床前期试验后，年Dr.Prochnau等人对10例患者使用了冷冻消融术。在肾射频消融术前，10例患者的24小时动态收缩压大于mmHg，平均血压为/mmHg，术后患者收缩压下降10mmHg。患者在冰冻消融术后分别于3个月、6个月、12个月进行随访。

试验结果显示，患者术后3个月、6个月、12个月时的24小时动态血压分别下降38/20mmHg、35/13mmHg以及52/18mmHg。患者的诊室血压于术后3个月、6个月、12个月时分别下降41/18mmHg、47/14mmHg以及61/34mmHg。试验过程中未发现手术相关严重不良事件。

由于该试验例数较少，也未设立对照组，故冷冻消融术是否能够安全有效地降低患者血压，还需要进一步试验。

总之，目前RDN治疗尚处于研究阶段，不能常规应用于临床。相信随着研究的进展，去肾神经的设备对术者手术技能的依赖性会逐步降低，RDN将朝着微创、安全、有效的方向发展。

二.压力感受性反射激活疗法（BAT）

压力感受性反射激活疗法（baroreflexactivationtherapy，BAT）是指，通过刺激颈动脉窦压力感受器而激活压力感受性反射，抑制交感神经和兴奋迷走神经来治疗RH。

Rheos系统是美国CVRx司设计并生产的第一代BAT，系植入式慢性激活动脉窦压力感受器的仪器。该仪器由一个与起搏器类似的脉冲产生器、两个电极、两根导线和一个体外遥控器组成。

RheosPivotal试验是第一项由制造商发起的大规模、随机、平行双盲的临床试验，用来检测压力反射激活治疗RH的安全性与有效性。结果显示，在接受BAT治疗12个月后，压力反射激活疗法使54%受试者的血压成功达标（收缩压＜mmHg）。患者最高可以达到35mmHg的收缩压下降。然而，Rheos研究表明，该项技术的短期安全性与有效性并未在试验中得到验证。

第二代BAT系统由美国CVRx公司开发，命名为Barostimneo系统。与第一代设备相比，Barostimneo系统采用的是单侧导线，而非双侧导线。其体积明显缩小，直径仅1mm，脉冲发生器也更小巧，电池容量也更大。植入步骤简化，仅需要单侧颈部切口，缩短了手术时间，安全性得到了进一步提高。

Barostimneo试验入组30例高血压患者，平均血压.7/99.5mmHg。6个月后患者的收缩压下降22.3±9.8mmHg，术后30天内有3例较轻的并发症。采用Barostimneo系统的降压效果与Rheos系统相当，同时安全性优于Rheos系统。

三.髂动静脉吻合术

髂动静脉吻合术（centraliliacarteriovenousanastomosis）是通过改变高血压患者的动脉解剖特征来治疗RH。依据Windkessel模型，将中心动脉和一段静脉吻合，从而增加动脉顺应性，减轻血管阻力以达到血压快速下降。在局部麻醉情况下，将Coupler装置（ROXMedical发明的一种回形针大小的植入物）嵌入患者大腿上方的动脉和静脉之间。

ROXCONTROLHTN研究是一项国际多中心、非盲、前瞻性、随机对照临床试验，用来检测动静脉吻合术治疗RH患者的有效性与安全性。该试验共纳入83例高血压患者，随机分配至药物联合动静脉分流组（44例），或单纯药物治疗组（39例）。随访6个月的结果显示，与试验前相比，动静脉分流组的收缩压下降26.9mmHg（与基线相比，P0.0），对照组的收缩压下降3.7mmHg（与基线相比，P=0.31）。研究证实，髂动静脉分流术具有明显的降压作用，可能成为药物治疗效果不佳的高血压患者的治疗手段。

可以说，髂动静脉吻合术探索了一种新颖的RH治疗技术，但该试验在设计上存在着未设置假手术组、未评估患者动脉系统的顺应性是否严重受限等问题。试验对患者的长期预后也未做出分析。另外，植入CouPler可能引起患者交感神经兴奋、左心窒肥厚与心功能障碍、肺循环压力增高和下肢缺血；静脉压升高可能导致远端静脉曲张、下肢水肿以及血栓等一系列潜在风险。此外，髂动静脉吻合术还存在并发症较多的问题。目前，髂动静脉吻合术仍需进一步研究来评价其安全性及有效性。

四.深部脑刺激术（DBS）

深部脑刺激术（deepbrainstimulation，DBS）治疗RH是通过植入电极至大脑特殊区域，兴奋中枢神经系统的降压区或抑制升压区，从而达到降压效果。脑刺激器包括植入体内的脉冲发生器、延长导线和电极，以及用于遥测、程控的体外程控仪。

年，Dr.Green等报道了通过刺激导水管周围灰质区来治疗高血压的病例。在对1例61岁患者深部脑刺激治疗慢性疼痛的过程中发现，将电极置于不同部位可导致血压升降。随后，Dr.Patel再次报道深部脑刺激治疗RH，仪器开启能显著降低诊室血压和动态血压。

Dr.Cater等人证实，通过在导水管周围灰质区植入刺激器可以使患者血管扩张，从而达到降低血压的作用。近年来不断有个案研究，报道该种治疗有效。但是，该技术的严重有创性使其应用受到限制，有损伤邻近重要部位脑组织的风险，卒中风险和高昂的费用也限制其临床应用。

五.减慢呼吸治疗

减慢呼吸治疗是通过呼吸调控仪（device-guidedbreathing，DGB）减慢患者的呼吸频率（10次/分），增加潮气量，激活心肺机械感受器，降低交感神经张力，增加迷走神经活性，进而舒张血管，达到降低血压的目的。

例如，以色列Intercure公司设计了RESPeRATE降压治疗仪。此降压治疗仪是由呼吸感受器、呼吸控制盒以及耳机组成。呼吸感受器通过感知和分析患者的呼吸模式，配合患者逐渐将呼吸频率调至10次/分以下。

Dr.Mahtani等对8项使用呼吸调控仪的试验进行了荟萃分析。例患者在使用DGB后收缩压下降3.67mmHg，舒张压下降2.51mmHg，试验证实了DGB治疗的有效性。然而，目前关于DGB的试验持续时间均比较短，未来需要更加长久、更为独立的试验来验证DGB的有效性。

综上所述，由于RH患者的血压难以达标，这意味着，患者发生心肌梗死、心力衰竭、卒中和肾病的危险增大。治疗RH的器械出现为这类患者的降压达标提供了新的希望。然而，目前这些技术基本上处于研究阶段，治疗的效果仍然有待验证，需要进一步的临床研究。

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