前沿技术下肢动脉硬化闭塞症手术或介入

下肢动脉硬化闭塞症（lowerextremityatherosc-leroticocclusivedisease，LEASO）是由于下肢动脉粥样硬化斑块的形成，引起下肢动脉狭窄、闭塞，从而导致肢体慢性缺血。美国70岁以上年龄人群周围动脉疾病发病率从以前的3%~10%升高至近年的15%~0%；中国60岁以上老年人LEASO患病率可达15.91%。

目前临床上重症的LEASO主要治疗方法是以重建动脉血流通道为目的的旁路手术或介入治疗。腹股沟以远的自体大隐静脉旁路手术5年通畅率约为70%，人工血管转流术5年通畅率仅为50%左右。有学者分析了LEASO介入治疗的数据，其中球囊扩张术治疗狭窄性病变和闭塞性病变的3年通畅率分别为61%和48%，重症狭窄性病变和重症闭塞性病变分别为43%和30%；而支架植入术的3年通畅率为63%~66%。

手术或介入治疗后血管再狭窄是目前临床医生面对的难点和热点问题之一，其主要原因是手术或介入治疗造成的血管内皮损伤所触发的内膜增生、血栓形成，从而导致手术或介入治疗后血管通畅率降低、一期或二期通畅时间变短，影响临床治疗效果及患者生活质量。术后血管再狭窄影响因素很多，本文仅就LEASO行手术或介入治疗后血管再狭窄的影响因子如内皮素-1（endothelin-1，ET-1）、一氧化氮（nitricoxide，NO）、白介素（interleukin，IL）、C-反应蛋白（C-reactiveprotein，CRP）等做一综述。

1　手术或介入治疗后血管再狭窄的机制

手术或介入术后血管再狭窄的原因和机制非常复杂，涉及血管内皮损伤，血栓形成，平滑肌细胞的增殖、迁移，血管重构以及局部炎症反应、各种细胞因子的释放等。Denes等认为，血管内皮受损、NO等活性物质释放减少是血管再狭窄早期的主要病理机制；之后出现的血管平滑肌细胞增殖则与血管再狭窄以及炎症反应、细胞凋亡、细胞外基质的沉积等密切相关。Inoue等则认为机械损伤引起的局部炎症反应在术后血管再狭窄的机制中起主要作用。

　血管再狭窄的影响因子

.1　血浆ET-1及NO　

血管内皮细胞可以产生、释放一定量的收缩因子和舒张因子，生理状态下二者处于动态平衡，从而维持血管张力，保证各器官正常的血流量。ET-1是主要的收缩因子，可以刺激平滑肌细胞收缩；NO是主要的舒张因子，可以诱导平滑肌细胞舒张。

ET-1是由内皮细胞合成和分泌的活性多肽，是血管疾病的重要损伤性因子。NO是一种生物活性内皮细胞衍生松弛因子，在一氧化氮合酶（nitricoxidesynthase，NOS）的作用下由左旋精氨酸生成。手术或介入治疗使血管内皮细胞受到损伤，内皮细胞释放ET-1，对血管壁的机械性压力和牵拉等可以激活ET的原位合成；同时内皮细胞受损导致血管收缩因子和舒张因子间的动态平衡被破坏，主要是内皮依赖性的血管舒张因子NO产生减少，而内皮依赖性的血管收缩因子ET-1生成增加，致使血管收缩、狭窄。

研究表明，ET-1可能参与动脉粥样硬化的发病过程。为了了解LEASO患者经手术或介入治疗后ET-1及NO的变化，Shvalb等对行下肢搭桥手术后的例男性患者进行了临床研究，研究发现LEASO患者及人工血管搭桥术后再狭窄患者存在高ET-1血症和低NO血症，围手术期动态观察血浆ET-1和NO水平，有助于评价治疗效果、判断预后和预测吻合口再狭窄的发生。

.　CRP　

血清CRP是一项反映机体炎症的敏感指标，在健康人血清中CRP以微量的形式存在，而当机体受到炎性刺激时CRP合成增加；血清CRP水平升高是外周动脉粥样硬化的重要危险因子。炎性反应在动脉粥样硬化的形成过程中起着重要的作用，血清CRP在支架术后增高，并可能参与支架术后内膜再狭窄的病理过程。

Schillinger等分析了50例LEASO患者经球囊扩张治疗后发生血管再狭窄的相关危险因素，发现再狭窄严重的患者手术治疗前及介入治疗后血清CRP明显增高。王审等从研究中得出结论，基线CRP水平与介入治疗后血清CRP峰值之间的差与血管支架内再狭窄显著相关；冠状动脉支架植入术后炎症反应与血管支架内再狭窄的发生具有相关性，血清CRP水平与冠状动脉支架内再狭窄的发生呈正相关。也有研究显示PCI术后的血清CRP水平与术后血管再狭窄的发生具有显著的相关性。因此，监测患者手术治疗前及术后血清CRP水平的变化，可以很好地预测术后血管再狭窄的发生。

.3IL类细胞因子

IL是研究最多的一类细胞因子，是免疫应答过程中白细胞相互作用的细胞因子，它们的主要功能是参与免疫活化细胞的成熟、活化和增殖、分化等过程，也参与血管再狭窄的生理和病理反应过程。其中，IL-1、IL-6、IL-8、IL-18等为诱导炎症反应的细胞因子，可促进动脉粥样硬化和血管再狭窄的发生；而IL-10是重要的抗炎因子，可能在动脉粥样硬化和血管再狭窄的发生、发展过程中发挥重要的保护作用。

IL-1受体信号通路具有多种生物活性，是引起炎症反应、动员免疫细胞、引发化学趋化因子释放的始动因子，IL-1β、IL-1Ra等参与了炎症反应的过程，可引起血管内膜增生，从而导致血管狭窄。Funayama等研究发现，冠脉支架治疗术后发生血管再狭窄的患者术前术后的IL-6水平均要明显的高于未发生血管再狭窄的患者。Caixeta等发现，IL-8水平在术后6h达到最高浓度，其中发生血管再狭窄患者术后6h的IL-8浓度要比未发生再狭窄的患者明显高；也有报道证实IL-8的水平与术后血管再狭窄的发生率成正相关关系。IL-18通过炎症反应对动脉粥样硬化、血管内膜增生起到一定的作用。Furtado等提出IL-18是未来心血管事件的独立预测因子。因此IL-1、IL-6、IL-8、IL-18等水平的变化可能是术后血管再狭窄的预测指标，对手术或介入治疗后患者情况的评价有一定的价值。

IL-10通过抑制多种促炎因子的产生、下调细胞黏附分子的表达和抑制免疫反应等途径发挥抗动脉粥样硬化的作用，并且IL-10可以在血管损伤后的血管重塑中发挥作用。Monraats等的研究也论证了IL-10的遗传性变异会增加术后血管再狭窄的风险。因此，患者IL-10水平的降低也可能会对术后血管再狭窄起到一定的预测作用。

.4　肿瘤坏死因子-α

（tumornecrosisfactor-α，TNF-α）、γ-干扰素（interferon-γ，IFN-γ）及P-选择素　TNF-α也在术后血管再狭窄的发生发展过程中起到了一定作用，TNF-α可以通过促进血栓形成和血管平滑肌细胞增殖、迁移等过程参与术后血管再狭窄的形成。IFN-γ由T细胞和自然杀伤细胞分泌，也参与动脉粥样硬化和血管狭窄的过程。有研究显示，TNF-α和IFN-γ水平与冠心病患者冠脉狭窄的程度呈显著的正相关关系。Monraats等证实了TNF-α参与术后血管支架内再狭窄的过程。

P-选择素能反映内皮细胞激活、内皮损伤、炎症反应进展的情况。当血小板活化及内皮细胞受损时，P-选择素表达会明显增多，血浆中P-选择素浓度明显升高。苏子德等认为P-选择素可以作为预测血管早期再狭窄的参考指标。

3　影响因子的效力及横向比较

上述各项指标都可作为LEASO术后再狭窄的影响因子，但其影响效力并不相同；在术前和术后不同时段，各因子水平对术后再狭窄的影响作用也不一样。ET-1和NO作为维持血管张力平衡的一对因子，常同时被提及，二者影响LEASO术后再狭窄的效力及血浆中因子水平发生变化的时间都大体一致。但有人同时监测P-选择素和ET-1的水平来影响血管术后再狭窄，其中P选择素水平在术后1小时达到高峰，而ET-1水平在术后6小时达到高峰，且术后周二者仍维持在较高水平；并且二者在术后3~6个月出现第二次高峰，可以同时预测血管再狭窄的发生。

CRP和ET类细胞因子作为术后血管再狭窄的炎症影响因子，也发挥着不同的影响效力。CRP的基础水平和术后48小时的水平可作为术后血管再狭窄的独立预测因子；IL-8在术后6小时达到最高浓度，而IL-18则在术后天轻微升高，术后7天达到高峰，术后周开始下降。

其他因子如TNF-α和IFN-γ等对LEASO患者术后血管再狭窄的影响效力有待进一步研究证实。

4　影响因子的意义和应用展望

上述影响因子对LEASO患者手术或介入治疗后的疗效、预后和再狭窄的发生，有着重要的参考意义和预测价值。术后监测上述各因子的水平，可以评判术后发生血管再狭窄的风险，从而及早采取相应的防治措施，对LEASO患者临床治疗和预后判断有重要的作用。同时，这些因子还可以为预防和治疗LEASO患者术后血管再狭窄提供新的靶点和途径。例如，ET受体拮抗剂可以抑制ET-1的作用，L-精氨酸为体内NO生成的底物等。它们可以作为治疗术后血管再狭窄的药物，从而提高LEASO患者术后的血管通畅率。另外，临床上常通过药物抑制术后炎症反应和炎性因子的活性及减轻内膜增生的厚度来降低术后血管再狭窄的可能，如使用药物支架等。

总之，更多的认识和发掘术后血管再狭窄的影响因子，有助于我们更好的了解术后血管再狭窄的发生机制和防治策略，并提出科学的解决办法，造福患者。

消息来源：中国血管外科杂志

作者：史作磊，王坤，于振海

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