聚焦复发难治性多发性骨髓瘤的规范化诊疗病

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聚焦复发难治性多发性骨髓瘤的规范化诊疗病例讨论会

为了传播和沟通医学信息，促进建立血液肿瘤规范化诊疗流程，更好地为患者保驾护航。南京正大天晴制药有限公司联合中国慢病管理大会组委会全民慢病防治素养促进行动项目办公室发起了《秀例中国online》项目，为医生构建在线病例讨论，共话规范化诊疗，让学术交流步履不停。

秀例中国online——聚焦复发难治性多发性骨髓瘤的规范化诊疗病例讨论会于年4月24日15:00在线上召开，本次会议邀请医院李晓明教授及其团队邢宏运教授、黄纯兰教授、马涛医师以及西医院廖大忠教授、医院汪代杰教授、杨红茹教授、卢小红医师、医院黄远琼教授进行线上讲座及病例探讨。

-会议日程-

开场伊始，会议主席李晓明教授介绍了与会专家和会议日程，邀请医院邢宏运教授就多发性骨髓瘤规范化诊断治疗做线上专题分享。

多发性骨髓瘤规范化诊断与治疗

医院邢宏运教授

1.多发性骨髓瘤介绍

多发性骨髓瘤是血液系统常见的恶性肿瘤之一，目前仍不可治愈。多发性骨髓瘤的自然病程是进展性的，且不断复发。

多发性骨髓瘤（multiplemyeloma,MM）是一种克隆性浆细胞异常增殖的恶性疾病。异常浆细胞及其产物导致MM患者一系列靶器官功能异常和临床表现，包括骨痛及骨折、肾功能损害、贫血、高钙血症和容易罹患感染。

多发性骨髓瘤临床表现：

骨骼症状：有骨痛、局部肿块（骨骼、软组织、眼眶）、病理性骨折等，可合并截瘫。免疫力下降：反复发生细菌性肺炎、尿路感染，败血症；病毒感染以带状疱疹多见。贫血：正细胞正色素性贫血，可有AIHA。少数合并白细胞减少和/或血小板减少。高钙血症：有呕吐、乏力、意识模糊、多尿或便秘等症状；肾功能损害：轻链管型可导致肾功能衰竭。

2.MM检测项目

必检项目：血液检查：血常规、肝肾功能（白蛋白、乳酸脱氢酶）、电解质（包括钙离子）、凝血功能、血清蛋白电泳（包括M蛋白含量）、免疫固定电泳（加做IgD）、β2-MG、CPR、外周血涂片（浆细胞百分数）、血清免疫球蛋白含量。尿液检查：尿常规、24h尿轻链、尿免疫固定电泳。骨髓检查：骨髓细胞学涂片分类、骨髓活检+免疫组化。影像学检查：全身X线平片（包括头颅、骨盆、股骨、肱骨、胸椎、腰椎、颈椎）。其他检查：胸部CT、心电图、腹部B超。

对诊断或判断预后有价值的项目：血清游离轻链、24h尿蛋白谱、流式细胞术、FISH、CT、MRI(局部或全身)、PET-CT，怀疑淀粉样变性者，需行腹部皮下脂肪、骨髓或者受累器官、部位活检，并行刚果红染色，怀疑心功能不全及怀疑合并心脏淀粉样变性者，需行超声心动图检查。

3.多发性骨髓瘤诊断标准

有症状骨髓瘤：1.骨髓单克隆浆细胞比例≥10%和/或组织活检证明有浆细胞瘤；2.血清和/或尿出现单克隆M蛋白；3.骨髓瘤引起的相关表现（靶器官损害；无靶器官损害表现，但出现SLIM指标异常），满足1和2，加上3中任何一项。

无症状（冒烟型）骨髓瘤：1.血清单克隆M蛋白≥30g/L，或14h尿轻链≥0.5g；2.骨髓单克隆浆细胞比例10%-60%；3.无相关器官及组织损害（无SLIM、CRAB等终末器官损害表现），满足3合并1、2中任意一项。

4.MM的分型及特点

5.多发性骨髓瘤治疗原则

无症状骨髓瘤或D-S分期I期的MM不建议化疗（除非进行临床试验），但至少每3个月复查相关指标，直至出现症状后开始治疗；孤立性浆细胞瘤的治疗：骨型浆细胞瘤对受累野进行放疗。骨外型浆细胞瘤先对受累野进行放疗，必要时手术治疗。疾病进展为MM者多发骨髓瘤治疗；有症状的MM者按多发性骨髓瘤治疗；年龄≤65岁，适合自体干细胞移植者，避免使用烷化剂和亚硝基脲类药物。

6.多发性骨髓瘤目前的规范化治疗模式

适合移植的患者：

诱导治疗→移植巩固治疗→维持治疗→复发治疗

不适合移植的患者：

初始治疗/维持治疗→复发治疗

7.多发性骨髓瘤目前的治疗药物

最早是MP方案，后来有了VAD方案，然后又加入了治疗骨质破坏的双磷酸盐，年第一个靶向治疗药硼替佐米出现，后来有了免疫调节剂来那度胺出现，再有了泊马度胺、卡非佐米等等，让治疗手段更加多样。

8.最新NCCN指南关于多发性骨髓瘤患者的推荐治疗方案

适合做移植的：

首选方案—VRd（硼替佐米+来那度胺+地塞米松）；VCD（硼替佐米+环磷酰胺+地塞米松）

不适合移植：

首选方案—VRd（硼替佐米+来那度胺+地塞米松）

对于复发患者：

VRD、卡非佐米、卡非佐米联合来那度胺等方案

9.疗效评估标准

在完全缓解、严格意义的CR、免疫表型CR、分子学CR、非常好的PR、部分缓解PR、微小缓解（仅适用于复发难治骨髓瘤）、疾病稳定、疾病进展几项指标，中国MM指南与IMWG指南标准一致，在浆细胞异常增殖相关的高钙血症上，特别要求，校正后血钙＞2.8mmol/L或11.5mg/dl。

中国多发性骨髓瘤诊治指南（年修订）中的疗效评估部分还指出：

在治疗期间需每隔30~60d进行疗效评估；除以上检测方式，有条件的单位还可开展PET-CT、新一代流式细胞术等新技术检测。

10.复发性MM的治疗策略

化疗后复发：缓解后半年内复发，换用以前未用过的新方案；缓解后半年以上复发，可以试用原诱导缓解的方案，无效者，换用以前未用过的新方案；条件合适者进行干细胞移植。

移植后的复发：异基因移植后复发，供体淋巴细胞输注，使用以前未使用过的、含硼替佐米等靶向治疗的方案；自体干细胞移植后复发，使用以前未使用的、含硼替佐米等靶向治疗方案，可考虑异基因造血干细胞移植。

总结

MM是血液科比较常见的一种恶性血液病，需要早期诊断，早期治疗，新药物极大的改善了患者的预后，复发是MM治疗过程的一个必然结果，复发后的治疗选择要依据患者的体能状况，既往用药，缓解周期等综合判断，造血干细胞移植仍然是MM的主要治疗手段。

李晓明教授

邢教授介绍的非常全面，针对多发性骨髓瘤的治疗，更新的试验提倡诱导治疗和持续性治疗。在持续性治疗中，选用硼替佐米为主的三药联合方案是一线原则，不管是我国还是国外，VRD都是标准选择方案。在VRD方案中，需要注意两点，一是硼替佐米的每次用量足剂量，单次注射1.3mg/m2达到的治疗效果最好；第二点，疗程方面需要注意足疗程，硼替佐米的累计剂量超过39mg时，病人获益最多。

病例一：多发性骨髓瘤病例病例分享医院马涛医师

患者唐某，男，73岁，退休工人，四川泸州人

主诉：发现右臀部包块1+年。

于-12-16入住我院骨关节外科

入院情况：1+年前患者发现右臀部包块，约鸡蛋大小，质韧，活动度欠佳，包块无红肿热痛，无下肢活动受限及麻木，无恶心呕吐、畏寒发热、体重下降。

既往史：30+年糖尿病史，口服阿卡波糖、格列美脲控制，血糖控制可，6+年前，行“脑膜瘤切除术”；

入院查体：生命体征平稳，ECOG1分，浅表淋巴结未及肿大，心肺查体未见明显异常，腹软，无压痛及反跳痛，肝脾肋下未触及，墨菲征（-），右侧臀部处可扪及8*8cm包块，边界欠规则，质软，无压痛，活动度差，双下肢不肿。

血常规：WBC4.9X/L，NEU%65.7%，HGBg/L，PLTX/L；

肝肾功：ALT16.2U/L,AST12.9U/L,LDH.6U/L；Tbil14.7umol/L；Crea57.5umol/L；Ca2.2mmol/L。

其它：肿瘤标志物、DIC、输血前检查、凝血等未见确切异常。

骨盆CT：右侧髂骨近骶髂关节处见溶骨性、膨胀性骨质破坏伴软组织肿块形成，局部骨皮质缺损，内可见骨嵴，边缘无明显硬化边，肿块累及右侧臀肌，大小约8.5cm×6.3cm×10cm。

盆腔MR：右侧臀部软组织肿块影，大小约9.2×4.2×9.7cm，右侧臀部肿瘤伴右髂骨骨质破坏，双侧腹股沟区、髂动脉旁、骶前间隙、右臀部多发淋巴结显示，右侧骶前间隙淋巴结增大。

外科诊治：右臀部包块细胞学检查：镜见肿瘤细胞（浆细胞瘤样增生）

考虑诊断：右髂骨骨质破坏伴软组织肿块待诊；

.12.24下行“右髂骨包块活检术”

病检结果：“右臀部”包块查见浆样细胞增生。免疫组化：CD38(+),CD(+),CD20(-),CD3(-),MUM1(-)，Kappa(弥漫+)，Lambda（-），CyclinD1（-），Ki-67(+,10%)、P53（-），支持“右臀部”浆细胞瘤。

.01.08转入血液内科

辅助检查骨髓形态：浆细胞占1%。流式：未见异常克隆表型浆细胞；染色体：正常核型；免疫固定电泳：IgG-k；血清蛋白电泳：查见M蛋白；多发性骨髓瘤FISH（1q21、p53、IgH、RB1、D13S）：阴性；血轻链：KAP10.7g/L，LAM0.68g/L；KAP/LAM=15.73；血β2微球蛋白：2.24mg/L；免疫球蛋白：IgG40.40g/L，余未见异常。扁平骨摄片：1.腰骶尾椎退变，骨质疏松2.右侧髂骨团片状密度增高影，建议结合CT或MRI检查；3.左侧颞骨术后表现，左侧下颌骨骨质破坏。建议完善PET-CT，患者拒绝。

诊断：多发性骨髓瘤（IgG-ｋ型ISS分期I期）中危；

诊治经过：

.01.17BDT方案（硼替佐米2.3mgD1、8、15、22，地塞米松20mgivpqdD1-2、8-9、15-16、22-23，沙利度胺mgqn）

.02.03BDT方案

.03.09BDT方案

.04.18BDT方案

中期评估：骨髓形态学及流式：未见异常；骨髓穿刺活检提示：送检部分组织为皮下组织、窦血及增生的纤维及板层骨，其内见少许淋巴

细胞浸润，未见骨髓组织；免疫固定电泳（-）；血清蛋白电泳（-）；

β2微球蛋白1.5mg/L；球蛋白20.47g/L。MRI：软组织包块较前缩小，约5.3×3.4×3.9cm，右侧髂骨骨质破坏

●问：下一步治疗继续化疗还是放疗?

邢宏运教授：该病人诊断正确，符合多发性骨髓瘤的诊断标准，在用硼替佐米的方案以外，可以加蒽环类的药物，例如阿霉素，最好能达到CR，如果是年轻患者，建议可以自体干细胞移植，后续用以硼替佐米为基础的方案来维持；如果年龄比较大，加上阿霉素，再用硼替佐米+地塞米松的方案，尽可能达到缓解。

杨红茹教授：该病例的情况，可以用局部加放疗，维持治疗方案继续。

李晓明教授：该病例属于比较罕见的病例。如果是孤立性浆细胞瘤，则以放疗为主。该病人的治疗线路应以多发性骨髓瘤的治疗线路为主，初始治疗基本上达到目的，后续需要巩固以前的治疗效果，可以继续巩固维持，可以加放疗，可以持续多久就持续多久，不要贸然换药。

病例二：多发性骨髓瘤病例分享

医院肿瘤血液科卢小红医师

患者李某，女，58岁，入院时间：-01-10

主诉：腰痛4+月，加重3天

现病史：-09出现腰痛，生活能自理，伴头昏、乏力。医院温江分院就诊，腰椎MRI示未见明显异常。给予药物口服，腰痛无缓解。

-11患者到医院血液内科住院。

Hb63g/L，白蛋白32.8g/L，球蛋白81.4g/L。

骨髓形态学：有核细胞增生活跃，粒红比1.9：1；粒系15%，成熟浆细胞69%，考虑多发性骨髓瘤。

骨髓流式：异常细胞占有核细胞比例73.85%，为异常浆细胞群。

CT提示：符合多发性骨髓瘤表现。

建议化疗，患者拒绝，要求出院。

入院3天前患者腰痛症状明显加重，站立、翻身困难，头昏、乏力较前加重，伴腹胀、纳差。

入院检查：血常规：WBC3.25*10^g/L，NEU2.04*10^g/L，Hb53g/L，PLT*10^g/L。生化：ALB25.9g/L，球蛋白98.6g/L，β2微球蛋白6.67mg/L，肌酐、钙正常。免疫定量：IgG1.45g/L，IgA0.01g/L，IgM0.13g/L；发现M蛋白条带，建议结合血清免疫固定电泳结果分析。单克隆免疫球蛋白类型为IgA-λ型。

-01-10CT示：胸、腰、骶椎多个椎体及双侧髂骨多发骨质破坏，考虑多发性骨髓瘤。右侧第4、5、7前肋骨质结构紊乱，考虑陈旧骨折，不除外肿瘤累及。双肺散在炎症。双侧胸腔少量积液。MRI示：颈、胸、腰、骶尾椎体及附件、所示双侧肱骨近端、髂骨、部分肋骨骨质信号异常，结合病史符合多发性骨髓瘤表现，伴T5.9.10.11、L2.3.4.5椎体不同程度压缩性骨折，椎体高度减低约1/4-1/3。

入院诊断：1.多发性骨髓瘤（IgA-λ型）（DS分期Ⅲ期A组；ISS分期Ⅲ期）2、重度贫血3、多发骨质破坏4、胸、腰椎体多发压缩性骨折5、肺部感染6.糖尿病。

治疗：

-01-10—-02-09，2mgd1，8，15，22+地塞米松d1-2，8-9，15-16，22-23q28d。-01-11红悬2U；-01-19哌拉西林钠他唑巴坦钠；-01-23红悬2U；-02-04停用抗生素。

疗程：BD方案化疗3周期。

●问：下一步治疗继续化疗还是放疗?

邢宏运教授：从血清蛋白电泳的图来看，达不到双克隆的标准。

●问：化疗过程中出现感染是否需要停止化疗，在哪种情况下需要停化疗？

邢宏运教授：根据病人情况，如果病人情况比较稳定，感染不是很重，一般的感染不停化疗，按照正常的方案走下去，加强抗感染，可以继续化疗。

廖大忠教授：如果感染比较重，还是要把化疗放一下，如果感染不是很重，可以一边化疗，一边控制感染。

●问：考虑经济、患者获益和副反应的问题，如何为患者选择最佳方案？

邢宏运教授：疗效评估需要做全面，病人比较年轻，如果有条件的话，建议做个自体干细胞移植，如果没有条件，可以用原方案继续治疗，原方案效果还是非常不错的，不需要换方案。

●问：下一步治疗方案建议？

廖大忠教授：做一个全面的评估，看到底达到了怎样的一个缓解。如果疗效可以，可以继续原方案进行治疗；如果效果不是很好，再考虑换方案的问题，最主要的是让病人活得好、活得久。可以考虑中医药参与，对于症状改善也是有效果的。

李晓明教授：有反应的病人，进行巩固维持是最重要的，最好不要频繁的改变方案。

病例三：多发性骨髓瘤病例分享

医院院血液科黄远琼教授

患者男性，67岁

主诉：“腰背部疼痛、转侧不利10天，加重1天”，由急诊以“腰1椎压缩性骨折”收入骨科。

症状：腰痛伴转侧不利，不能行走及站立，伴体重减轻。

以约腰1及腰3椎体为中心广泛性压痛，叩击痛，转侧时疼痛加重，棘旁肌肉紧张，脊柱轻微后凸畸形，双下肢感觉，运动正常，末梢循环可，双侧足背动脉可扪及搏动，双下肢肌力5级，各肌肌张力正常，病理征阴性。

既往史：糖尿病病史4年，口服二甲双胍缓释片控制血糖；高血压病4年，现口服厄贝沙坦氢氯噻嗪片、硝苯地平控释片、美托洛尔片控制血压，曾患“脑梗塞”。

辅助检查：血常规：白细胞5.35*10^9/L,中性粒细胞百分率72.9%,红细胞2.75*10^12/L,血红蛋白87g/L,红细胞压积27.3%,血小板计数*10^9/L。肝功：总蛋白99.5g/L,球蛋白66.30g/L。血钙2.31mmol/L

，β24.58mg/L血沉：.25mm/h；双下肢血管彩超：双下肢动脉管壁不光滑；双下肢深静脉超声未见明显异常。心脏彩超：左房稍大；室间隔基底段增厚；主动脉稍增宽；主动脉瓣退变伴返流（轻-中度）；左室收缩功能测值正常。腰椎CT：1、腰椎退行性变。2、考虑L1椎压缩性骨折，请结合MRI检查。3、L2-S1椎间盘膨出。MRI检查；T12、L1、L3椎体压缩性骨折伴少许脊髓挫伤。

病史追溯：八个月前

肝功：球蛋白71.1g/L,心内科，未会诊，未处理，出院

骨髓象提示：浆细胞比例增高，占ANC6%，幼稚浆细胞占ANC1%。

免疫组化：CD38（+）、CD（+）、Kappa（+）、Lambda（-）；CD34小血管（+），圆核细胞（-）、CD散在极少数（+）、E-cad有核红细胞（+）、MPO粒细胞系统（+）（骨髓活检物）综合HE及免疫组化结果:符合浆细胞骨髓瘤，FCM检测到约3.42%的单克隆浆细胞，表达CD38,CD,CD56，不表达CD19，胞内免疫球蛋白Kappa轻链限制性表达，提示为单克隆浆细胞。血清免疫固定电泳：IgA、κ泳道发现异常单克隆条带，单克隆免疫球蛋白类型为IgA-κ型。尿蛋白电泳定量：尿蛋白电泳图谱中未发现M蛋白！可见多种蛋白成分，提示混合性蛋白尿！尿本周氏蛋白电泳：免疫球蛋白GAM、κ轻链、κ游离轻链泳道发现异常单克隆条带，尿本周氏蛋白阳性，类型为κ游离轻链型！骨髓穿刺病检结果提示：符合浆细胞骨髓瘤。骨髓穿刺分子病理检查报告：1q21阳性，余阴性；1.该样本检测到CKS1B（1q21）基因扩增；2.同时在IGH/CCND1（t（11:14））、IGH/MAF（t（14:16））中均检测到异常模式：2G3R，提示该患者可能存在其他相关细胞遗传学异常；3.根据NCCN指南和MAYO分级，CKS1B（1q21）基因扩增为中等风险细胞遗传学变异。

诊断：1、多发性骨髓瘤伴骨质破坏2、中度贫血3、骨质疏松症4、高血压病5、2型糖尿病6、脑梗塞后遗症7、腰椎管狭窄症8.腰1、3椎病理性骨折

化疗方案：硼替佐米1.8mgd1、4、8、11；来那度胺25mgd1-14；地塞米松20mgd1、2、4、5、8、9、11、12。

中医诊断：癌病、消渴症；证型：脾虚亏虚气滞血瘀，用药：六味地黄丸±

治疗经过：.12.15治疗前球蛋白66.30g/L、治疗后球蛋白38.5g/L骨折后卧床；.01.02治疗前球蛋白31.6g/L、治疗后球蛋白22.7g/L；.01.23治疗前球蛋白23g/L、治疗后球蛋白18.8g/L，逐渐恢复行走；.03.23治疗前球蛋白23.6g/L、治疗后球蛋白23.1g/L；.04.12治疗前球蛋白20g/L、治疗后球蛋白？g/L。

●问：下一步治疗：原方案？其他选择？

邢宏运教授：年龄高的患者，如果疗效好的情况，可以进行自体干细胞移植，后期加来那度胺维持治疗，如果病人不愿意做移植，那么常规治疗要保证12-18个疗程。加入中医治疗，起到了很好的效果，希望在未来的的治疗中可以加强交流合作。

李晓明教授：需要跟病人沟通，让病人充分的了解优势。接下来的治疗还是持续性治疗，持续性治疗的基础就是病人的情况得到缓解，病人病情得到缓解，继续维持治疗，根据病人的情况，加上中药处理方法，考虑中药的优势。考虑调节来那度胺的用量，减少毒副作用。

●问：治疗期间评估太过粗略，存在哪些不足？

廖大忠教授：很多病人依从性不是很好，考虑到评估需要很大的费用，很多病例经济上不是很好，就会产生抗拒，需要进行很多沟通，做一个全面的评估。

黄纯兰教授：在评估方案跟病人多做沟通，了解治疗到了哪一步，评估何时复发等问题要做到心中有数。

●问：其他建议？

廖大忠教授：继续发扬中医中药参与治疗，让病人有更大的获益。

线上会议打开了学术交流的新通道新形势，提供了很多便利，将是未来发展的趋势。

助力全国抗疫斗争，南京正大天晴将同全体医护人员一道，同舟共济，共克时艰，共同打赢这场疫情，防控阻击战的最终胜利。

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