前沿技术载药器材治疗周围血管疾病的研

医院：医院作者：吴丹明　沈世凯　张立魁周围血管疾病（peripheralarterialdisease,PAD）是血管外科常见病，尽管治疗PAD的手段日臻成熟，但目前PAD发病率依然较高并成逐年增长的趋势。有数据显示，全美每年约万PAD患者，但仅有万患者被确诊。自PTA和支架植入治疗PAD问世以来，随着球囊、导丝等器械的不断发展和完善，PTA和支架成形术等腔内手段已成为治疗PAD重要步骤，有研究结果表明，近10年来腔内治疗PAD比例为61％。然而，令人颇感遗憾的是，球囊扩张和支架植入后再狭窄，始终是这项微创技术的一个重要缺陷。载药器械（主要包括药物涂层球囊和药物洗脱支架）是针对下肢血管闭塞性疾病手术后再狭窄的一项新技术。载药器材首先被推出且运用于冠状动脉疾病的治疗。目前，载药器材在冠心病中的应用价值已被证实，也有部分研究证实了其在PAD中的优势，但并未推广，本文就载药器材在PAD中的应用做一综述。1球囊扩张及支架植入术后不可避免的再狭窄机制PAD腔内治疗后再狭窄目前依然是腔内微创技术不容忽视的主要缺陷。有研究显示，术后6个月之内发生支架内再狭窄的主要原因是是内膜增生，而6个月以后发生的支架内再狭窄的主要原因为动脉硬化斑块形成。无论是球囊扩张还是支架成形术，都会移除或损伤内皮细胞单层，导致血栓在损伤处沉积，诱导白细胞粘附，分泌大量的趋化因子和炎性介质，诱导血管平滑肌细胞（smoothmusclecell,SMC）增殖并迁移至新生内膜，过度的血管内膜增生会引起血管重构，最终形成再狭窄。另外，血管炎症是血管进一步狭窄的病理基础，高风险的血管再狭窄与炎症指标的基线值上升密切相关。支架成形术虽然可以减少血管的急性回缩和血管重塑的压缩作用，但也加重了支架内新生内膜的增生，导致支架内再狭窄的发生。2载药器材对再狭窄的作用机制载药器材无论是药物涂层球囊（Drugcoverdballoon,DCB）和药物洗脱支架(Drugelutingstent,DES)，它们的原理都是在球囊或支架表明的微孔中填入抗组织增生药物，常见的有紫杉醇、西罗莫司等免疫抑制剂，在球囊扩张过程中使药物充分释放至血管壁或附着于支架表面缓慢释放，与血管壁中细胞微管蛋白结合，导致微管功能障碍，产生抗组织增生、减轻炎症、预防术后血管再狭窄的作用。球囊在扩张时，可以将75％的药物渗透入局部的动脉壁内，剩余药物在球囊膨胀时会被快速血流冲刷掉。并且，有研究发现，预防血管内再狭窄，并非要进行持续的药物作用，短期应用抗组织增生药物即可获得较好的持续避免再狭窄的作用。3载药器材的实验室研究紫杉醇是多种类型的DCB和DES最常用的药物。它能够在有丝分裂期稳定染色体依附的微管，从而抑制有丝分裂的过程，平滑肌细胞的增殖被抑制，防止再狭窄。动物实验研究表明，覆盖紫杉醇的DCB在球囊释放过程中渗透入血管壁的药物对SMC细胞的增生和迁移作用能够抑制达两周以上，进而预防支架内再狭窄。Scheller等就DCB预防支架内再狭窄的动物研究表明，DCB相对于普通球囊能够明显降低支架内的再狭窄率，DCB组术后无1例发生支架内血栓；并且研究者证实碘普罗胺介导涂层紫杉醇比起单剂量紫杉醇抑制SMC增生更为有效，DCB组相关的毒副作用并非多于普通球囊组。紫杉醇洗脱的DES的动物实验也证实了相对于对照组，DES能够明显降低支架表明的在内皮化，提高支架通畅率，并且无1例发生非预期死亡和支架内血栓。载药器材的实验室研究结果为其在临床上的应用提供了理论基础。4载药器材在PAD中的临床应用PAD主要为下肢动脉狭窄或闭塞的疾病，根据病变部位的不同，主要包括髂动脉病变，股腘动脉及胫腓干病变及单纯膝下动脉病变，其中最为常见的为股腘动脉及胫腓干的病变。有数据显示，症状性的PAD患者中约30％存在多发的动脉病变，大多数肢体严重缺血（criticallimbischemia,CLI）的患者有远端动脉的闭塞。PAD腔内治疗的选择和预后很大程度上取决于病变动脉的部位、长度、管腔是否闭塞等因素。载药器材在PAD中的应用，优势明显，但也有差异。4.1DCB在股腘动脉病变中的应用

在股腘动脉病变中，运用常规PTA和支架成形术的初次开通率为95％以上，但术后36个月再狭窄的发生率为40％-70％，并且在长段病变中的再狭窄发生率更高，超过肾动脉、冠状动脉等其他动脉的再狭窄发生率，因此运用DCB技术预防再狭窄应运而生。Tape等报道了第一个多中心前瞻性研究，研究者将例股腘动脉狭窄或闭塞的患者随机分为紫杉醇涂层球囊组，对照组和紫杉醇造影剂组三组，结果发现紫杉醇涂层球囊腔内术后6个月，1年及2年靶病变免于重建率（TLR）分别为4％，10％，15％，明显低于对照组的37％，48％和52％。Werk等对87例股浅动脉闭塞患者进行了一项多中心RCT实验，结果表明，紫杉醇球囊组对改善患者的Rutherford分级症状的效果更为显著，术后6个月的管腔丢失率明显较低并持续至18个月，能够显著降低再狭窄的发生率。此后多中心随机的前瞻性PACIFIER试验将85例症状性股腘动脉病变患者随机分，DEB可显著降低血管腔内术后6个月的晚期管腔丢失和率再狭窄发生率。多项RCT实验已经证实DCB的早中期疗效，在远期疗效方面，Scheinert等首次进行了DCB治疗股腘动脉病变的远期，9个中心共例Rutherfod2-5级股腘动脉病变的患者，随机分为紫杉醇DCB组和对照组，结果表明紫杉醇DCB组6个月的晚期管腔丢失率比对照组低58％（0.46±1.13mmvs1.09±1.07mm），并且能降低远期不良事件的发生。之后进行的大样本RCT试验也证实，DCB对症状性股腘动脉闭塞的患者效果确切，DCB组术后12个月、24个月的一期通畅率为分别为82.2％，78.9％；要显著高于PTA的52.4％，50.1％，并且DCB组TLR和再干预率更低。国内首个DCB多中心临床试验是先瑞达公司Orchid药物涂层球囊的AcoArtI试验，其初步结果显示国内DCB组6个月的晚期管腔丢失率为0.05mm，TLR为6.1％，要明显低于PTA治疗组。这些临床试验初步证明，对于股腘动脉病变，DCB可以作为一项有效的治疗手段，其临床的安全性和有效性也已被证实。

4.2DCB在膝下动脉病变中的应用

在膝下动脉病变的治疗中，PTA已被常规应用，但由于其术后再狭窄率很高，因此许多患者常常需要多次的干预治疗。已有研究者对DCB在膝下动脉短段病变中疗效进行了研究，但其在长段病变中是否可以作为有效的治疗手段仍需进一步证实。Schmidt等首次进行了膝下动脉DCB的疗效回顾，选取的例患者的病变长度为±88mm，结果发现，术后1年的随访结果良好，症状改善率为91.2％，溃疡愈合率为74.2％，保肢率为95.6％。年，Lisstro等首次进行了一项随机对照研究，将例伴有糖尿病及CLI的患者随机分为DCB组和普通球囊组，结果发现，术后1年DCB组再狭窄率明显低于PTA组（27％vs74％），靶血管再次干预率、靶血管闭塞率也明显低于PTA组。DCB在膝下动脉病变中的应用依然需要大宗病例报道的证实。

4.3DES在PAD中的应用

药物洗脱支架是继DCB后载药器械的又一创新，由于DES的临床研究开展较晚，故相对于DCB，其在PAD中应用的临床证据相对较少，早期的一些研究证实DES在术后中期通畅率要优于PTA和金属裸支架，但缺乏中远期随访。Dake等在首次进行了多中心的RCT研究并进行相关的单组研究，试验共纳入例DES治疗组患者，例PTA治疗组患者，即时PTA失败的例患者随机进入DES组（61例）或金属裸支架组（59例），最终单组研究共纳入例DES治疗组患者，结果表明，RCT和单组研究中2年免于TLR率分别为86.6％和80.5％，RCT试验中中DES组2年一期通畅率要明显高于PTA组（74.8％vs26.5％），补充的单组研究中，DES组2年的一期通畅率也要高于BMS组（83.4％vs64.1％）。但也有研究表明，DES应用于下肢动脉闭塞的再狭窄率和远期通畅率并没有明显改善，其原因可能与下肢动脉受力、弯曲、受压活动度较多，支架易发生折断或受压，导致再狭窄。因此，DES在PAD中的应用价值需进一步的研究证实。

5总结及展望

总而言之，从上述的临床前期动物实验和临床试验我们可以看出，载药器材作为新兴的治疗PAD的手段，其安全性和疗效性已被初步证实，术后早期结果令人满意，但这些研究的随访时间尚不够长，中远期疗效需要大型的延伸研究进一步证实。此外，载药器材的基础研究和临床应用都处于初步阶段，许多方面有待于进一步研究和佐证，比如药物涂层技术的优化，球囊涂层载体技术以及有无更好的涂层药物及其对全身、血液、局部血管壁等的作用或副反应等，只有更好的研究和解决问题，才能加速载药器材在临床上的应用，我们有理由相信，在不久的将来，载药器材将开创下肢PAD治疗的新局面，将成为下肢动脉腔内治疗的一个重要组成部分。

文章来源：医学网

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