前沿技术下肢动脉支架内再狭窄的治疗进

作者：张望德　李春民　

医院：首都医科医院

下肢动脉硬化闭塞症(arteriosclerosisobliterans，ASO)是动脉粥样硬化所致的慢性动脉狭窄、闭塞性下肢缺血性疾病。随着生活水平和影像诊断技术的不断提高，全球范围内动脉硬化性闭塞的发病均逐年上升趋势。Dotter在年为1例下肢ASO的患者完成了首例经皮血管内成形术，从此开创了血管介入治疗的先河。于年发明的同轴双腔球囊导管，让介入技术更为简单、有效。近年来，各种导管、导丝、球囊、支架不断改进，操作技术不断进步，介入治疗成为下肢ASO的主要治疗手段之一。

随着腔内支架应用越来越广泛，术后支架内再狭窄(In-StentRestenosis，ISR)的越来越多，并逐渐成为治疗的难题。当前，针对ISR的临床和基础研究在迅速展开，新的理念及治疗方式不断涌现。

再狭窄的机制目前还不明确，许多的研究集中在内皮增生、平滑肌细胞增殖、炎症、脂蛋白表达异常等方面。

再狭窄主要由于新生内皮的过度增生、经皮介入治疗导致血管机械行损伤、平滑肌细胞增生、细胞外基质分泌等导致新生内膜增厚，引起再狭窄。在动脉导管插入过程中，内皮层由于球囊扩张而破坏，导致该抗血栓层缺失，且内皮缺失引起内皮下基质暴露于血液，血小板和纤维蛋白原聚集，进而血小板活化，活化的血小板进而分泌多种细胞因子，进一步促进平滑肌细胞增生。在急性期，血浆蛋白、CRP、血浆凝血酶A（SAA）、纤维蛋白原都是敏感的特异性指标，可间接用于炎症检测。

载脂蛋白可通过多种机制发挥促下肢动脉粥样硬化(As)作用。载脂蛋白在血管壁中经过氧化修饰，被巨噬细胞吞噬后形成泡沫细胞，促进AS过程。载脂蛋白与纤溶酶原（PLG）有高度同源性，能竞争性抑制PLG激活。载脂蛋白还能减少组织纤溶酶原激活物的产生，增加内皮细胞表达纤溶酶原激活抑制物，从而促进血栓形成。新近研究发现，脂蛋白过高是下肢动脉硬化闭塞症患者股动脉支架再狭窄的单一危险因素。

目前下肢ISR治疗的新技术层出不穷，大致包括：切割球囊，低温球囊，斑块旋切术，覆膜支架，腔内放射治疗，准分子激光和药物涂层球囊、支架等。

切割球囊切割球囊（CB）是低压球囊导管，有三个或四个手术刀片或椭圆形叶片纵向安装在球囊上，可以在初始的气球充气时直接切入血管壁。他们发挥8个大气压的压力。切割容器和诱导控制中断的内弹性膜诱导能够减少弹性反冲机械和生物效应，血管壁损伤，并可能再狭窄。与PTA相比，CB-PTA可有效降低炎症反应，内皮细胞损伤，血管平滑肌细胞的增殖反应并可以获得更大的管腔面积。但切割球囊术后再狭窄率并未明显降低，1年通畅率为64.4％。

低温球囊低温球囊（CP）将传统的低压气囊血管成形术与冷冻治疗结合起来（30秒将血管冷却到-10度）。冷冻疗法是想创造均匀的刚度的壁，改变胶原纤维，并诱导平滑肌细胞凋亡。这对球囊血管壁界面产生一个均匀的机械负荷，显著减少斑块夹层，减少反冲，内膜增生。目前市场上低温球囊系统采用双气囊系统施加8ATM压力，并对血管壁加以冷冻诱导的损伤。低温球囊方式使用比标准的气球血管成形术更少的压力和瞬时冷却血管壁到零下10°C。低温球囊对于长度50mm的病变，效果较满意，而对长段病变并不具备优势。冷冻球囊成形术与普通球囊在再狭窄率、保肢率及生存率方面并无差异。

覆膜支架是一款自膨的人工血管支架，以镍钛合金支架为骨架，内覆ePTFE膜。可以较好的把增生的内膜隔绝在支架外，能够有效地减少动脉壁上不规则组织的脱落。波士顿的圣伊丽莎白医疗中心在股动脉支架再狭窄中运用覆膜支架，1年和3年的一次治愈率分别为85.1％和81.4％,二次治疗后治愈率达到96％。所有复发均集中在支架近端及末端，且无支架变形病例。

近距离放射治疗球囊常用血管腔内放射治疗的是γ和β放射线两种，运用于外周血管时均各有局限。β源产生的高能粒子，在短距离内迅速失去活性，从而只有有限的渗透。因此，整个动脉壁受到同等剂量的辐射源，必须集中在管腔。当使用γ源时，有完全渗透到外膜的壁，相比β辐射减少了所需的输送精度。γ辐射也需要更复杂和昂贵的辐射防护措施。这两种类型的辐射可以通过血管内导管插入一个气囊，传送放射源（珠、凝胶、液体等）或通过一个线源，导线的前端是放射性的。这些源被放置在病变血管内计算时间。在一项前瞻性研究中，球囊血管成形术后射线能够诱导积极的血管重塑。与未经处理的对照组相比，当12Gy（γ射线）应用于PTA术后股动脉段腔内，12个月通畅率增加了两倍。血管内放射治疗可以防止股动脉支架植入术后内膜增生。

准分子激光激光通过直接切除斑块或者光挥发，由于非接触性切除，炎症反应更小。激光无热损伤且能较少炎症发生，能通过减少血小板聚集而减少血栓形成。在40例患者中，病变长达+mm，1年治愈率达到48.7％。发表于JEVT的文章称在下肢动脉硬化闭塞ISR的病人中激光治疗可明显减少复发。而且对激光技术进行改进，创造性的在激光导管后连上一种涡轮激光导管，如此更加减少内膜新生和术后反弹，并于12个月间治疗ISRII和III级的病人，并取得6个月和12个月的治愈率分别为64.1％和37.8％。

药物洗脱球囊药物洗脱球囊（DEB）基于局部给药，理论上有以下优势：在血管壁上均匀的药物分布；最高的药物浓度集中在血管壁；避免支架或人工血管的使用。一般来说，在洗脱球囊使用以前，要先做传统球囊成形术。洗脱球囊使用时，1分钟膨胀的时间内允许6％的嵌入球囊的药物进入组织，将保留4％的最初的剂量在球囊表面，90％会进入血液中。药物洗脱球囊使用降低了股腘经皮腔内后血管成形术再狭窄率。

药物涂层支架已经被用用于股动脉的治疗。Duda在TASC分级C（多处狭窄或阻塞超过15cm甚至更长）和慢性肢体缺血的患者的研究中，报道了长期随访的数据。实验用雷帕霉素涂层支架与镍钛合金自膨式支架对照研究。在24个月，再狭窄率为22.9％VS21.1％。这个实验中，57名慢性肢体缺血和股腘动脉闭塞及狭窄的患者随机分成的支架对照组和雷帕霉素涂层组。6个月，在雷帕霉素涂层组没有再狭窄，而对照组为7.7％。紫杉醇涂层自膨式支架已经应用于临床。自膨式紫杉醇涂层镍钛合金支架12个月生存率为89％，首次通畅率为86.2％。在PTX与PTA的随机对照实验中，药物涂层支架在超过12个月的随访中，生存率为90.4％，对照组为82.6％；首次通畅率为83.1％，对照组仅为32.8％。通过导管注入紫杉醇溶液的实验已经在冠脉方面进行了探索，有了初步的经验，而在股腘动脉方面还在实验中。

药物涂层球囊、支架、导管给药是当前解决股腘动脉再狭窄的新技术。理想的抗增生药物、最佳的药物浓度、治疗周期、局部药物的剂量与全身毒性反应之间的平衡等均存在未知数，需要进一步深入研究。

准分子激光与PTA随机对照随机对照研究的比较少，一些数据显示准分子激光有高的再狭窄率，较低的通畅率。Scheinert等报道的股腘动脉完全阻塞的病例中，1年首次通畅率为33.6％；准分子激光治疗股腘动脉短段闭塞（1~10cm），36个月通畅率为49％。Stoner报道的47例股腘动脉及膝下动脉准分子激光中，超过12个月的通畅率为44％。在CELLO实验中，65个再狭窄病变，准分子激光治疗后，6个月、12个月的通畅率分别为59％、54％。1年随访靶血管通畅保持在76.9％。准分子激光治疗后，随访通畅率低，说明介入处理后又高的再狭窄率。

生物可吸收支架血管内永久的支架也许会引起一系列的不良反应，比如新生内膜增生、支架血栓和中期再狭窄等，而可吸收支架（BRS）则很好的解决了这个问题。它能机械的支撑血管壁，在设定的时间内释放抗狭窄药物，随后支架被吸收入血管壁。它可以促进血管舒缩功能的恢复，并且对应激和运动产生生理反应，而无炎症、血栓和加速动脉硬化的风险。有证据表明，BRS可以将负荷慢慢转化给愈合的组织以便血管的顺应性能够长久的修复。BRS尤其适用于下肢的外周动脉病变，这些部位的金属支架往往容易出现变形、塌陷和断裂。BRS无需长期抗血小板治疗，从而避免了血液并发症。下肢动脉硬化闭塞中，BRS手术成功率达到了98％，且6个月的一期通畅率为70％，辅助一期通畅率88.5％。ISR中的临床试验非常的少，期待未来的进展。

较高的再狭窄和再闭塞率表明，ISR急需新技术来解决这个临床问题。选择哪种新技术？依据是什么？对此Tosaka做了开创性的工作。Tosaka把ISR通过血管造影术表现分为三类：Ⅰ类为局限性病灶，长度≤50mm；Ⅱ类为弥漫性病灶，长度≥50mm；Ⅲ类为完全闭塞ISR。

Tosaka研究认为，狭窄组（Ⅰ、Ⅱ类）球囊成形术后，未出现ISR复发和闭塞者分别为46％到50％和81％到84％，说明对于股腘动脉ISR，球囊成形术仍是可行的。而对于闭塞的ISR（Ⅲ类）来说，除了那些需要短期改善血流的患者，球囊成形术不可取，因为其再狭窄和闭塞概率非常高。阻止支架闭塞主要采用旁路移植手术。虽然经皮斑块内旋切术并不能改善长期通畅率，但是药物涂层支架、紫杉醇洗脱球囊、激光治疗、覆膜支架等均可能有较好的结果。

股腘动脉ISR造影的分型，当前仍然是选择治疗方式、预测血管内治疗效果的一个非常重要的手段。

消息来源：心血管网站

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