完全生物可吸收血管内支架的发展与现状

本文原载于《中华医学杂志》年第2期

动脉支架植入术已被广泛地用于动脉粥样硬化性疾病的治疗。随着治疗经验的积累，当前主流支架暴露出的晚期血栓并引起再狭窄问题也引起了人们的重视，因此完全生物可吸收支架(BRS)再次进入了治疗者的视线。与常规不可吸收支架相比，其具有良好的生物相容性和生物吸收性，在BRS植入狭窄部位后，前期可以提供有效的支撑，保证血管通畅，后期支架吸收后，其分解产物可被身体吸收、利用或者排出体外，靶血管内无残留异物，最大程度恢复血管的舒缩功能，并且给二次干预留有余地[1,2,3,4]。

BRS的概念被提出和金属永久支架的使用几乎是在同时。早在年Stack等[5]就率先研制开发了这种支架，但是由于当时可吸收材料的选择性较少，BRS不能与病变很好匹配，支架内再狭窄率显著高于金属永久支架[6]。加之同时代的金属裸支架(BMS)及其后的药物洗脱支架(DES)取得的巨大成功，人们一度对BRS的热情明显减低，但是毕竟BRS的理论优势很诱人，所以部分学者仍然坚持进行相关的研究[2]。

本文综述了针对冠状动脉及下肢动脉粥样硬化性疾病治疗而发展的BRS的当前状况以及主要的相关临床试验。此外，对BRS存在的问题及未来发展方向做一简单介绍。

一、对几个概念的理解

外文文章中对BRS的描述经常使用Biodegradable、Bioabsorbable和Bioresorbable，虽然我们都可以理解字面的意思，但对于其使用的规范我们还是应该了解，Biodegradeable强调分解的概念，即支架在体内可消失不见而不关心其后的过程；Bioabsorbable强调吸附的概念，即向自身吸收或附着的过程，不一定含有分解的过程，也不一定被清除或排泄，显然用在血管内可吸收支架的表达不合适；Bioresorbable强调再吸收的概念，含有分解、吸收、排泄的过程，目前无论高分子聚合物或金属材料制成的可吸收支架，都符合其在人体内的演变过程，因此本文所指BRS的概念采用Bioresorbable的表达[1]。

不同于以往的习惯，BRS的表达中使用了Scaffold这个词，直译为"脚手架"的意思，它强调了这种支架暂时性支撑的特征，从而区别于Stent植入为永久性质的概念[2]。

二、冠状动脉支架

经皮冠状动脉介入治疗一直引领血管腔内技术发展的方向，而每一次技术的进步都是由治疗设备更新推动的，在经历了球囊、BMS、DES后，BRS的快速发展被认为是心血管疾病介入治疗的第4次革命[1]。下文将对主要的进展做一介绍。

1．Igaki－Tamai支架：

年，Tamai等[7]报道了第一个用于人体冠状动脉的BRS，由左旋聚乳酸(PLLA)构成，无药物涂层，经由8F指引导管释放，球囊扩张时需加热，持续30s，估计体内支架处温度为50℃，这种释放方式可能导致血管壁坏死，增加血小板黏附的概率，从而增加血栓形成的风险，并可在后期引发血管平滑肌细胞增生。最初的研究纳入25例患者，针对19处病变植入25枚支架，观察6个月，结果显示无心肌梗死、死亡事件发生，1例患者接受了靶病变血运重建(TLR)，3个月时出现了中度内膜增生，其后保持稳定，随后的研究[8]继续纳入25例患者，对前后总共63处病变植入84枚支架，随访超过10年，1年、5年、10年累积TLR率分别为16%、18%、28%。

这些早期临床研究显示Igaki－Tamai支架具有很好的长期安全性，但TLR率较高，没有显示出较BMS的优越性。并且由于这期间DES相对于BMS在TLR方面的巨大成功，BRS发展缓慢，Kyoto公司转向了下肢动脉研究，并取得了欧洲共同体质量认证(CE)标志。但随着DES相关的问题暴露，Igaki－Tamai支架再次得到重视，第二代Igaki－Tamai支架不再需要热塑性并可在6F鞘中输送，已经进入了试验阶段[9]。

2．Absorbbioresorbablevascularscaffold(BVS)支架：

这是第一个用于人体的载药BRS，由雅培公司开发[10]。BVS1.0需要冷藏在－20℃以防止支架老化，在BRS已发表的研究结果里针对BVS进行研究也是最多的[11]，在早期系列研究中[12,13]对BVS1.0进行了评估，显示出BVS具有良好的安全性、抗内膜增生的能力，且在第24个月时观察到明确的血管舒缩活动[13]，并在经过4年的随访后证实支架在体内没有晚期血栓表现，且伴有较低的主要不良心脏事件(MACE)[14]。但是，由于支撑力不足、慢性回缩问题，致晚期血管狭窄率较高。

针对以上问题，雅培公司进一步开发出BVS1.1，这款支架可以在室温中保存。近期的系列研究针对新一代支架进行评估，认为在有选择的冠状动脉疾病中具有不错的临床效果，如ABSORBcohortB、ABSORBEXTEND、ABSORBⅡ等[15,16,17]。

在一篇系统文献综述中[11]，作者收集了年10月以前所有发表的得到CE标志冠状动脉BRS的研究结果，最终纳入29项关于Absorb支架的研究，2项关于DESolve支架的研究，其中包括20项队列研究、5项病例对照研究、6项随机病例对照研究，治疗类型包括稳定性冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)、急性ST段抬高心肌梗死、混合类型3类，结果显示出BRS对于稳定性冠心病具有不错的安全性和有效性，由于两种支架发表结果数量悬殊，未能区分孰优孰劣，但认为AbsorbBVS作为BRS的代表，对于冠状动脉非复杂病变，在一定程度上可以代替DES。但是不可忽视的是BRS价格不菲，且支架结构和吸收特性还有待于进一步改进。

3．DESolvescaffold支架：

这是另外一款获得CE标志的冠脉支架，第一代采用myolimus药物涂层，具有以下3个特性：能够自行矫正微小的贴壁不良；保持关键的3～4个月的支撑力，随后在1年内吸收；可扩张性好(直径3.0mm的支架可扩张至4.5mm而无支架丝断裂)，在首次人体试验中[18]对15例患者植入15枚支架，随访6个月时出现1例TLR，至12个月时出现1例非靶病变血管相关心源性死亡，6个月晚期管腔丢失(LLL)为(0.19±0.19)mm，12个月时行CT示平均直径狭窄(15.9±10.0)%，表明管腔通畅，初步证实了在单一、非复杂冠状动脉病变中的可行性。

Ormiston等[19]对Absorb支架和DESolve支架的物理性能做了横向的对比，对均为3.0mm支架进行体外测试，结果显示在标称范围内两款支架都是安全的，但DESolve支架在各种条件下的支架扩张断裂压力阈值比Absorb支架高，且因DESolve支架有"自适应"功能，抗回弹能力较好，该结果为临床医生在不同的病变选择合适的支架提供了参考。

第二代DESolveNx支架采用novolimus药物涂层，在一项临床试验中纳入例患者，6个月时LLL为(0.20±0.32)mm，6个月、1年、2年MACE分别为3.3%、5.7%和7.4%，6个月、1年、2年TLR率分别为1.6%、3.3%和4.1%，显示出良好的安全性和有效性[20]。

4．Magnesium－basedscaffold支架：

目前唯一一款在人体内进行临床试验的金属可吸收支架，第一代AMS(Absorbablemetalscaffold)在PROGRESS试验[21]中被测试，招募63例患者，植入71枚支架，观察4个月时TLR率为25%，1年时达45%，没有MACE发生，AMS的安全性得到了初步证实，但是有效性不能让人接受。分析再狭窄原因主要是由于支架降解过快和内膜增生所致。

新一代产品DREAMS1G(DrugElutingAMS)加用了紫杉醇作为药物涂层并减慢了降解时间，BIOSOLVE－Ⅰ试验中招募46例患者，结果显示较前明显改善，6个月靶病变失败(TLF)率为4%，12个月时TLF率为7%、TLR率为4.7%，且靶血管的舒缩活动在6个月时恢复，并在12个月复查时仍然存在。但是6个月时LLL为(0.65±0.50)mm，12个月为(0.52±0.39)mm，劣于新一代DES，故研究者决定进一步改进[22,23]，需要注意的是该试验中并未直接与永久性药物支架进行比较，且均为简单病变(长度12mm)。

DREAMS2G改用了和百多力(Orsirostent)一样的涂层并选择西罗莫司作为抗增殖药物，以期得到更好的抗内膜增殖效果，BIOSOLVE－Ⅱ试验中[23]招募例患者，6个月TLF率为3%，TLR率为2%，无支架内血栓发生，结果令人欣慰，但作者同时提出该试验仍然存在缺陷：非随机设计、未与永久性支架做直接对比、只针对简单病变做了研究、随访时间短等。

到目前为止，针对冠状动脉疾病仍然有不同的BRS在开发中，并对其安全性和有效性进行临床前或临床试验[2,24,25,26]。

三、下肢动脉支架

除冠状动脉疾病以外，下肢血管良性狭窄和阻塞性病变也是BRS治疗良好的适应证。由于下肢动脉病变和冠状动脉疾病有很多相似之处，且对支架的要求往往没有冠状动脉支架严格，所以大多数情况下冠状动脉支架可以直接应用于下肢动脉，或者下肢动脉支架以冠状动脉支架为原型进行研发。但目前BRS在下肢动脉的应用仅限于少数的临床试验[3,4,27]，下文将按照应用部位对其做一简要介绍。

1．髂/股动脉：

目前针对髂/股动脉段研究使用的支架均为PLLA类，Igaki－Tamai支架也是第一个植入人体股动脉的BRS，同时获得了CE标志，在PERSEUS研究中[28]，纳入例患者，技术成功率为%，6个月再狭窄率为25%，对45例病变长度6cm的患者进行亚组分析，6个月再狭窄率为30%，9个月辅助通畅率(对靶血管而非靶病变进行了干预)为91%。随后更名为REMEDY支架，在一项纳入例患者的注册研究中[29]，6个月通畅率和辅助通畅率分别为70.2%和88.5%，TLR率为17.9%。GAIA研究中[30]，作者对Igaki－Tamai支架治疗股动脉闭塞性病变做了报道，对30例患者随访1年，再狭窄率、TLR率在6个月和12个月分别为39.3%和67.9%、25.0%和57.1%，初始通畅率和继发通畅率在1年分别为32.1%和89.3%，结果与BMS相当。后续的GAIA－DEB研究中[31]，同样针对股动脉闭塞性病变，但在释放支架前使用了紫杉醇药物球囊预扩，招募20例患者，再狭窄率、TLR率在6个月和12个月分别为10.5%和57.9%、0%和42.1%，作者认为治疗过程中加用抗增殖药物并不能有效预防再狭窄。Linni等[32]对股动脉病变进行BRS(REMEDY)植入与内膜剥脱术的横向比较，随访时间1年，结果显示BRS植入的短期通畅率明显低于开放手术，认为BRS不适合治疗股动脉闭塞性病变，且在股动脉狭窄性病变中也应谨慎选择。而在ESPRITⅠ试验使用了雅培BVS支架，治疗35例跛行患者，植入髂外动脉或股动脉，随访2年，无截肢患者，1年和2年结果分别为：再狭窄率为12.1%和16.1%，TLR率为8.8%和11.8%，71%患者维持在卢瑟福0级，并且93.5%的患者达到最大行走距离m。

2．膝下动脉：

百多力公司的AMS支架较早地进行了膝下动脉段的研究，AMSINSIGHT研究中[33]纳入例患者，与经皮腔内血管成形术(PTA)做了对比，6个月通畅率为31.8%，而PTA为58%，分析原因为降解时间过快，因为TLR较高，故第二代调整了合金成分，因此径向支撑力有了明显改善(坍塌压由0.8bar升至1.5bar)，且延长了降解时间并加用了药物涂层，动物实验证实抗增殖作用维持1个月左右[1]，但目前未见进一步应用于下肢的报道。最近也有雅培BVS应用于膝下动脉的报道[34]，对14例患者18处短病变植入22枚支架，随访6个月，初始通畅率和辅助通畅率分别为90.5%和%，TLR率为0，初步结果满意。

四、目前存在的不足

根据目前材料制作的支架为了追求支撑力，支架丝必然比传统支架要粗大，这样就引起了输送性差、可能造成血管损伤、植入后血小板沉积和引发非层流等问题。其次，对于一些复杂病变，要求预扩的时间明显延长，可能造成灌注不足及夹层的风险，而植入支架进行后扩张则会增加支架断裂的风险。另外，BRS的药物涂层技术仍然不能令人满意，目前可吸收材料的成型方法需要用有机溶剂或者高温熔融，这明显不利于保持药物活性，因此合理的药物携带方式还有待研究。最后，支撑力的保留时间与吸收性的精确可控是其面临的最大难题[1,2]。

BRS的应用大部分还停留在临床评估阶段，且研究对象多为简单病变，而目前药涂球囊、DES针对这样的病变治疗经验已比较成熟，BRS的临床效果要达到与之相匹配的结果还需要继续努力，但因其具有天生的理论优势，具有很大的临床应用潜力，在今后相当长的时期内必将是支架相关学科的重要研究方向。

参考文献略

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长按







































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