药理专家视角看DES脑血管应用

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导语

药物洗脱支架在冠脉介入中应用已非常普遍，但在脑血管应用并不多。卒中和冠心病有所差异，那么不同的药物，不同药物涂层在颅内动脉和椎动脉中使用是否存在差异？卒中患者在血脑屏障完整性破坏，缺血再灌注损伤的前提下，这些涂层药物会不会存在神经毒性？这是个值得探讨的问题。

年3月27日中国神经介入互联网直播大会第一季-新技术新材料论坛邀请了中国医学科学院协和药物研究所吕晓希教授讲解了药物洗脱支架在脑血管应用进展。

椎基底动脉狭窄跟卒中的复发风险明显相关，甚至比颈动脉的狭窄风险还高。椎动脉不同位置狭窄，进行血运重建之后再狭窄的发生率也不尽相同。再狭窄率最高的是椎开口位置，有报道支架半年再狭窄率高达67%。

以往椎动脉狭窄还没有专门的支架，之前很多支架都是来自于其他的适应症，比如肾动脉金属裸支架、颅内支架或冠脉药物支架，尺寸规格可能不合适，径向支撑力或金属抗疲劳性可能存在问题。现在都说缺医少药，椎动脉介入治疗目前也没有非常合适的器械。

冠脉介入治疗的三座里程碑

第一个是年单纯球囊扩张，但再狭窄率高达50%；年金属裸支架上市，使再狭窄率下降到30%，但仍然不尽如人意；直到年药物洗脱支架的上市才让再狭窄发生率降到5%。椎动脉支架植入再狭窄率远超过这个数字，椎动脉支架治疗也有很多文献显示药物洗脱支架比金属裸支架有更好获益，欧洲指南和中国专家共识都推荐首选药物洗脱支架。

第二代药物洗脱支架比第一代有很大的改进。首先，涂层技术从最开始的不可降解涂层过渡到可降解涂层或高生物相容性永久涂层，如Maurora支架使用的氟化聚合物涂层，组织相容性好，带来载药量更大，并且安全有效停留在支架表面的时间更长；其次，紫杉醇类药物升级到mTOR抑制剂即雷帕霉素及其衍生物，药物安全性大大提高；再者，支架主体金属从不锈钢到合金，如钴铬合金、铂铬合金或镍钛合金，其延展性、支撑力和金属抗疲劳性能都有很大提升。支架杆也越来越薄，通过性和顺应性也越来越好。

Maurora支架上市开启神经介入领域脑血管狭窄药物洗脱支架治疗新时代。Maurora支架是首款有椎动脉适应症的雷帕霉素药物洗脱支架，支架涂层采用的是高生物相容性永久涂层。现在人造血管、人造瓣膜都是使用氟化物涂层技术，在体内可安全存留时间相当长，血栓发生风险非常低。瓣膜植入后血流动力学不稳定，血液的湍流导致植入物表面更容易形成血栓，但临床并未观察到这一现象，就是因为氟化聚合物涂层发挥作用。

氟化物涂层技术

氟化聚合物涂层在支架上的涂布，最外面一层是PVDF，中间一层是PBMA，先把PBMA涂到金属裸支架上，起粘合作用，外面再涂布PVDF。在基础医学实验研究中，Westernblot实验用的膜材料就是PVDF，这种膜非常薄，有非常明显理化特征，很重要一点是PVDF非常容易吸附白蛋白，而白蛋白是一种惰性非常强的蛋白质。PVDF膜可以吸附大量的白蛋白到支架上，而吸附这些白蛋白之后，并不会随着血液的冲刷从支架上洗脱下来。久而久之支架表面在PVDF膜表面又会附上一层白蛋白，这些白蛋白的惰性会导致血小板和炎性细胞难以吸附。所以氟化聚合物这种高生物相容性的永久涂层支架远期血栓发生率极低，炎症反应极少。

通过一些临床图片观察到PVDF膜上面虽然附着了血小板，但是血小板没有办法伸展。而第一代药物洗脱支架的涂层一旦血小板吸附上之后，就会有明显延展，产生级联反应，导致血小板的粘附和聚集，血栓的生成。所以说氟化聚合物涂层可以最大程度上避免支架内血栓出现的可能性，和现在一些可降解涂层的药物洗脱支架相比，也可以看到高生物相容性氟化物涂层的优势。

高生物相容性永久聚合物涂层可以起到隔绝金属与血液的作用；可降解涂层确实没有办法去避免很多血小板的粘附以及炎性细胞的聚集。这个在绿色荧光染色下的研究观察到氟化物涂层的药物洗脱支架血小板吸附情况要远远少于各种可降解涂层的药物洗脱支架；炎症细胞在电镜下观察负荷量情况，氟化物涂层的药物洗脱支架也是最少的，而炎性反应会影响到血管内皮愈合，所以从14天内皮化实验观察结果:氟化物涂层血管内皮愈合也更快更完整。

另外药物支架涂层的延展性即物理性能也决定了是否会导致血栓风险增加，氟化物涂层在支架扩张后，甚至到爆破压下，涂层仍然能够保证很强的完整性，而很多可降解涂层都出现了裂痕、破损，甚至有断裂和脱皮情况，这就会给炎症和血小板附着提供机会。

可降解涂层和永久涂层孰优孰劣问题，在年的TCT大会上有相关报道，于年发表在circulation杂志上，Host-Reduce-Polytechnic-ACS研究显示：远期的获益方面永久聚合物涂层优于可降解涂层，余名ACS患者的随访结果显示，无论是以12个月的全因死亡，非致死性心梗和靶血管血运重建构成的主要复合终点事件，还是说单一的全因死亡，靶血管血运重建，永久聚合物涂层在抗栓方面较可降解涂层材料更有优势。

那么涂层上的药物，雷帕霉素是一个非常经典的mTOR受体抑制剂，是自噬活化药物。最近在基础医学领域和临床领域非常火的很多药物，比如说二甲双胍，SGLT2抑制剂都是活化自噬的。雷帕霉素通过抑制mTOR受体来产生相应的细胞生物学终点。将该药物应用在介入领域主要看中它抑制细胞增殖作用，它是经典的细胞周期阻滞药物。支架植入血管平滑肌细胞增生最主要是前三个月。Maurora支架氟化物涂层能控制药物缓慢稳定释放，90天内累积的释放率超过80％，天超过90%，但更重要前一个星期，有将近50%的药物释放。

大家可能会担心药物洗脱支架，药物最开始释放速度很快会不会有问题？会不会有神经毒性？会不会透过血脑屏障？

首先跟第一代的紫杉醇药物不一样，雷帕霉素抑制细胞周期是在G1-S期它抑制的是DNA复制的准备阶段，所以受到抑制的这些平滑肌细胞仍能够完成正常的生物学功能，但是紫杉醇抑制的是细胞有丝分裂的最后一个阶段，所以它抑制的细胞都处在一个四倍体阶段，大量四倍体的细胞没有办法分裂，而这些细胞存在生物学功能异常。当然对于抗癌来说，这个没有问题，但是对于介入治疗来说，那紫杉醇会使得平滑肌以及血管内皮细胞出现炎症，所以紫杉醇不是最好的选择，哪怕是紫杉醇药物球囊，它也不是最佳的选择，而以雷帕霉素为代表的mTOR抑制剂，现在可以说是介入支架最好的涂层药物。

安全性研究

Maurora这款雷帕霉素药物洗脱支架临床获批之前做了很多安全性的研究，比如通过蒙古犬进行椎基底动脉系统药物洗脱支架植入来观察相应的不良反应。分组为裸支架组、普通剂量组、多倍剂量组，观察时间点为30天、天和天，观察终点是血管周围及远端共7处脑组织病理分析，包括小脑、中脑桥、丘脑和第三脑室额叶；还有日常生活能力及神经功能观察，实验结果未见不良反应。病理分析不同部位脑组织各皮层结构清楚，支架周围脑组织无异常发现；未见神经元溶解、尼氏体结构清楚，未见胶质细胞增生，未见炎性细胞浸润，未见神经毒性发生，各组均未出现神经功能缺陷行为。

可能大家会说动物实验验跟临床不一样，毕竟脑卒中在发病过程当中血脑屏障的完整性是下降的，通透性增加，导致水肿的出现，甚至诱发血管性的痴呆或者炎症。恰恰有很多的证据报道雷帕霉素能够增强血脑屏障的完整性，使其渗出降低，明显改善水肿的一些相应的不良反应，它作用在神经胶质细胞、血管内皮细胞和平滑肌细胞，从而改善血管灌注。所以在早期脑血管介入手术中使用雷帕霉素药物支架，头7天内有一个迅速的药物释放，有助于我们的血运重建之后改善循环，甚至是侧支循环。

对于载药量来讲的话，神经介入足够的雷帕霉素载药量是可以改善卒中预后的，特别是改善循环以及增加血脑屏障的完整性。基础医学领域还有很多的文献显示雷帕霉素可以减少脑梗死的面积，但剂量比我们介入过程中所使用的药物洗脱支架药物剂量要大很多。所以说雷帕霉素药物对于神经介入来说，并不存在神经毒性，而恰恰是有助于减少脑缺血之后的损伤。

Maurora临床实验严谨性很高，是前曕性随机对照研究，终点评价盲法，以内科治疗失败的、症状性颈内动脉颅内段、大脑中动脉、椎基底动脉狭窄程度70%~99%的患者来进行入组的。入选患者动脉粥样硬化的危险因素是较高危的，患者平均年龄超过60岁，入选病变狭窄率平均值超过80%。主要终点事件是术后天绝对管腔丢失率≥30%，即治疗后狭窄增加30%来定义。管腔丢失是内膜增殖的绝对数据，是冠心病领域评价支架效果的金标准。管腔丢失比再狭窄率能更有效地反映支架的抗再狭窄效应。

试验结果显示，Maurora较金属裸支架，降低66%再狭窄率及临床事件的发生，一个月到一年内的缺血性脑卒中、TIA的发生率和天内血运重建的发生率都显著性降低，为医生患者增强远期预后信心。

Maurora支架尺寸规格全面，直径2.5至5.0mm,长度8至20mm,共24种型号，更好地满足临床需求；采用L钴铬合金加强金属抗疲劳性和抗拉强度，专门椎动脉设计，从而减少断裂发生。根据应用部位的不同，直径2.5\3.0规格，更小壁厚设计，更好的通过性能；直径3.5\4.0\4.5\5.0规格，通过加强壁厚和波头连接杆等设计，更充分的径向支撑力；最重要是该支架采用先进的高生物相容性氟化物涂层技术，良好血液相容性、良好组织相容性、优异的物理性能和稳定控制药物释放，安全性更佳，远期血栓事件更低。

希望Maurora雷帕霉素药物洗脱椎动脉支架，成为临床医生有力的治疗武器，为广大患者提供更好的服务。

END

作者简介

吕晓希

中国医学科学院北京协和医学院

中国医学科学院，北京协和医学院分子免疫药理课题组副研究员。

天然药物活性物质与功能国家重点实验室成员。

从事慢性炎性疾病发病机制及新药研究。负责多个国家自然科学基金项目及省部级基金项目，承担多个国家级新药研发项目。对动脉粥样硬化型疾病、器官纤维化、组织干细胞再生、慢性炎症等疾病的发病机制有较为深入的研究。在Immunity，NatCommun，CancerCell，Autophagy等杂志发表SCI论文二十余篇，申请国家专利10项。研究工作获得中华医学会科技奖三等奖、教育部自然科学奖二等奖、北京市科学技术奖三等奖。神经介入在线作为中国卒中学会神经介入分会的官方