CYP2C19功能缺失与氯吡格雷治疗期

研究背景

卒中是我国成年人致死、致残的首位病因，具有发病率高、致残率高、死亡率高、复发率高和经济负担高的特点，是威胁我国国民健康的主要非慢性非传染性疾病之一。国内外报道，20%~30%的缺血性卒中是由颈动脉狭窄引起，颈动脉狭窄的治疗方法主要有颈动脉支架植入术（carotidarterystenting，CAS）和颈动脉内膜剥脱术（carotidendarterectomy，CEA）。CAS由于其微创和适应症广，近年来得到临床医师的广泛认可。颈动脉支架植入术后，患者需要长期进行抗血小板治疗：氯吡格雷联合阿司匹林使用1~3个月，终身服用单种抗血小板药物。由于阿司匹林的肠道副作用，绝大多数患者单抗首选氯吡格雷，故氯吡格雷在颈动脉支架植入术后发挥着极其重要作用。但由于氯吡格雷是依赖CYP途径中（CYP2C19）发挥药物疗效，因此CYP2C19基因多态性是导致产生疗效差异的重要原因。但目前大部分文献和指南都是介绍CYP2C19基因型对急性冠状动脉症患者或是接受PCI术后患者有积极显著的影响，可明显降低出血或心梗的风险，极少有报道对于脑卒中的患者影响。

本周分享文献：CYP2C19Loss-of-FunctionAssociatedwithFirst-TimeIschemicStrokeinNon-surgicalAsymptomaticCarotidArteryStenosisDuringClopidogrelTherapy，于年2月21日发表在TranslationalStrokeResearch（IF=6.82），研究探讨CYP2C19基因多态性对非手术治疗无症状颈动脉狭窄患者在氯吡格雷治疗期间缺血性脑卒中风险的影响。

研究内容与结果

研究思路

本研究将服用氯吡格雷治疗的患者分成两组，对于无症状颅外颈动脉狭窄患者归为药物治疗标准队列（例），对于接受颈动脉手术(颈动脉内膜剥脱术或颈动脉支架植入术)的患者归为程序队列（84例），均进行CYP2C19基因多态性分型，以缺血性脑卒中为主要终点事件，颅内出血为次要终点事件，回顾分析CYP2C19基因多态性对各队列患者在接受氯吡格雷治疗期间（0.8-5.3年，中位研究时间为2.8年）的影响。

将CYP2C19基因多态性分为4组表型：

(1)正常代谢型（CYP2C19*1/*1，对照组）；

(2)中间代谢型（携带一个功能缺失（LOF）基因：*2、*3、*4、*5、*6、*7或*8）；

(3)慢代谢型（携带两个LOF基因：*2、*3、*4、*5、*6、*7或*8）；

(4)快代谢型（携带一个或两个功能增强(GOF)基因：*1/*17、*17/*17）。

研究结果

1、CYP2C19等位基因分布频率

在名药物治疗队列中，91.9%为白种人（CYP2C19突变频率见下表），共47名患者（4.2%）发生缺血性脑卒中事件，6名患者(1.4%)发生颅内出血事件。

在84名程序队列中，95.2%为白种人（CYP2C19突变频率见下表），共有8名患者（9.5%）发生缺血性脑卒中事件，0名患者发生颅内出血事件。

2、携带CYP2C19功能缺失等位基因患者发生首次缺血性卒中的风险增加

在药物治疗队列中，通过单变量分析显示CYP2C19多态性与发生缺血性脑卒中有显著的差异性(chi-square=16.7，p0.,df=3)，但与发生颅内出血事件无明显差异(chi-square=1.07，p=0.，df=3)（Table3）。

通过多元性COX分析可以看出，与CYP2C19功能正常型对比，CYP2C19功能缺失组（携带一个LOF和两个LOF等位基因）导致发生缺血性脑卒脑卒中风险增加2-10倍（Table4）。

3、在接受颈动脉手术组（程序队列）中，未发现CYP2C19基因多态性与首次发生缺血性卒中事件发生相关

在程序队列中，由于样本量丢失，数量较少，通过单变量分析显示CYP2C19基因多态性与首次发生缺血性卒中事件发生率差异无统计学意义。但在我国的一项研究[2]:探讨CYP2C19基因多态性与颈动脉支架植入术后长期采用氯吡格雷抗血小板治疗缺血性卒中复发风险之间的相关性，发现携带1个LOF等位基因者脑卒中复发的风险是未携带者的3.21倍，携带2个LOF等位基因者脑卒中复发的风险是未携带者的10.21倍。

结论

本研究认为，对于非手术、无症状颈动脉狭窄的患者，在接受氯吡格雷治疗期间，携带CYP2C19功能缺失等位基因患者发生首次缺血性卒中的风险增加2-10倍（Fig.2）。随着个性化医疗的发展，临床医生获取基因组数据的全部价值将是很重要的，氯吡格雷低反应性客观存在，与临床预后及缺血事件的复发密切相关，临床上应给予足够重视，基因检测联合血小板功能监测指导个体化抗血小板治疗策略是未来精准抗血小板治疗的方向。

参考文献：

[1]PatelPD,etal.CYP2C19Loss-of-FunctionAssociatedwithFirst-TimeIschemicStrokeinNon-surgicalAsymptomaticCarotidArteryStenosisDuringClopidogrelTherapy.TranslStrokeRes..21.

[2]黄翚等.CYP2C19基因多态性与颈动脉支架植入术后氯吡格雷治疗预后的关联研究.中华生物医学工程杂志..25(2):-.